图1. 平均国际标准化比值（INR）和治疗INR范围内的时间百分比

图2. 达到治疗INR时间和达到稳定华法林剂量时间的Kaplan-Meier散点图

研究要点：

• 由于患者个体差异，治疗起始时很难预测一定剂量华法林的抗凝水平。
• 患者对华法林每日需求剂量的个体差异中，50%由CYP2C9和VKORC1两种基因的多态性以及年龄和体表面积造成。
• 本项研究旨在比较基因型指导的华法林剂量与标准临床护理剂量对抗凝控制的影响，主要结局为华法林治疗起始后12周中，国际标准化比值（international normalized ratio，INR）位于治疗范围2.0-3.0之间时间百分比。
• 结果发现，基因型指导组主要结局优于标准剂量组，过度抗凝发生率也较低。

治疗起始时，很难预测一定剂量华法林的抗凝水平，而患者对华法林每日需求剂量的个体差异中50%由CYP2C9和VKORC1两种基因的多态性以及年龄和体表面积造成。因此，研究人员在刚开始华法林治疗的患者中开展了一项前瞻性研究，比较按基因型确定剂量与标准剂量对抗凝水平的影响。研究发现，基因型指导组的主要结局优于标准剂量组，研究结果于2013年11月19日发表于NEJM。

本次研究为一项多中心随机对照试验，共招募455名房颤或静脉血栓患者，进行床边检测鉴定CYP2C9*2、CYP2C9*3和VKORC1（-1639G→A）三种基因型。基因型指导组利用基于药物基因组学的算法计算前5日的华法林剂量，而对照组（标准剂量）组接受3日的负荷剂量治疗。治疗初始阶段之后，所有患者按常规临床实践进行治疗。研究主要结局为，华法林治疗起始后12周中，国际标准化比值（international normalized ratio，INR）位于治疗范围2.0-3.0之间时间百分比。

所有455名患者中，227名随机分配至基因型指导剂量组，另228名分配至对照组。结果发现，基因型指导剂量组中，INR处于治疗范围内的时间百分比为67.4%，而对照组中为60.3%。基因型指导的剂量组中过度抗凝的发生率显著较低（INR ≥4.0）。到达治疗INR的中位时间在基因型指导的剂量组中为21天，而在对照组中为29天。

本次研究发现，在开始华法林治疗时，在维持治疗INR范围和防止过度抗凝方面，基于药物基因组学的剂量优于临床标准剂量，但该剂量算法能否转化为临床受益尚不明确。

研究背景：

已有研究证明华法林对血栓栓塞疾病治疗有效，但治疗指数较为狭窄，患者每日需要的剂量个体差异较大，这种差别可能会导致抗凝作用不足。国际标准化比值（INR）升高至治疗范围以上意味着患者有出血倾向，这是患者入院治疗的常见原因之一。

患者对华法林每日需求剂量的个体差异中，50%由CYP2C9和VKORC1两种基因的多态性以及年龄和体表面积造成。在有数据显示了这些基因多态性的重要性后，食品和药品监督管理局（FDA）对华法林的标签进行了改动，纳入如下声明：“患者的CYP2C9和VKORC1基因型信息可辅助华法林最佳起始剂量的选择”。然而，临床实践指南并不推荐在开具华法林处方前进行基因型鉴定，因为目前还没有足够的随机临床试验数据支持，该做法也尚未进入常规临床实践。

不少前瞻性研究和随机对照试验未能发现基因型鉴定对抗凝控制有任何改善作用。这些研究的不足之处包括样本量、剂量算法以及基因型检测策略。尽管近期有一项研究显示，基因型指导的给药剂量对抗凝控制的效果较为优越，但这一结果是根据与非随机化的真实世界平行对照组的对比得出的。为了填补这一研究证据的缺口，本次研究作为欧盟遗传药物学和抗凝治疗（EU-PACT）联合研究的一部分，进行了一项随机化对照试验，比较基因型指导的华法林剂量与标准临床护理剂量对抗凝控制的影响。