缺血性卒中临床防治策略
时间：2013-05-08 14:19:04 来源：医脉通 点击：
随着我国人口老龄化的加速，心脑血管病的患病人数急剧增加。全球每6个人中有1人可能患卒中，每6秒有1人死于卒中，每6分钟有1人因卒中而永久残疾。
据2008年第三次全国死因调查，脑血管病居我国国民死因第一位。每年新发卒中约250万例，每年约160万人死于卒中，70%幸存者遗留偏瘫失语等残障。卒中复发率高达11.2%，且缺血性卒中仍然在以每年8.7%的速率迅猛增长，全国每年用于卒中的医疗支出达数百亿元人民币。
美国除少数研究中心溶栓比例可达15%外，其他地区溶栓的比例不足4%。国内统计数据显示，发病1h内到医院就诊的患者达37%，但溶栓率不足0.5%。因此我国缺血性卒中的防治显得尤为重要。
缺血性卒中的危险因素及干预
卒中的高危因素包括两方面：不可改变的因素有年龄、种族、性别、家族史；可改变的因素有高血压、吸烟、糖尿病、血脂异常、肥胖、体力活动少和过度饮酒等。与国际上报道的高血压、高血脂和高血糖是缺血性卒中前三位危险因素不同，我国流行病学的初步结果显示，高血压病、高血浆同型半胱氨酸血症和糖尿病分列前三位。卒中的防治需对多种危险因素进行综合干预已成共识。
血浆同型半胱氨酸升高
大量研究表明，血浆同型半胱氨酸（Hcy）是导致心脑血管事件，尤其是卒中的重要危险因素。Hcy每升高5μmol/L，卒中风险增加59%，缺血性心脏病风险升高约32%；而Hcy每降低3μmol/L可使卒中风险降低约24%，缺血性心脏病风险下降约16%。一项对1966年以来的8项补充叶酸防治卒中的临床试验进行荟萃分析，包括超过1.6万多例受试者。
结果显示，补充叶酸能使总体卒中风险下降18%,长期治疗（＞3年）可使Hcy水平显著降低（＞20%），为叶酸降低Hcy从而预防卒中提供了高质量的循证医学证据。
缺血性卒中治疗三驾马车
早溶栓早获益抗血小板为二级预防基石之一
静脉溶栓更注重时间窗
急性脑梗死的溶栓治疗包括静脉溶栓、动脉溶栓以及动静脉联合溶栓3种方案。就溶栓治疗的时间窗而言，发病后3h内为最佳时间窗，6h内为我国指南规定的可行时间，对后循环梗死者可适当延长。
全球6项rt-PA静脉溶栓治疗急性脑梗死临床随机对照研究共纳入2776例患者，结果表明，至少在卒中后4.5h内溶栓是有效的，甚至在6h内也有潜在价值。最新荟萃分析显示：急性缺血性卒中患者在发病后6h内接受rt-PA治疗也能获益，发病后3h内接受rt-PA患者的获益最大。
动脉溶栓治疗急性脑梗死仅完成了2项重组尿激酶原的研究，包括PROACT及PROACTⅡ，结果显示动脉溶栓治疗通常较静脉溶栓治疗平均晚2h，但两组临床完全恢复或基本完全恢复（改良的Rankin评分0~1分）的比例无明显差异。动脉溶栓治疗使药物直接到达血栓处，还可通过导管对血栓做机械处理，但优势往往被时间延误抵消。有关静脉联合动脉溶栓治疗急性脑梗死，EMS试验及IMS试验证实了联合治疗的安全性及有效性。
抗血小板药物种类多
抗血小板药主要有阿司匹林、噻氯匹定、氯吡格雷等。阿司匹林是目前循证医学证据最丰富、经济效益最佳且最可靠的抗血小板药物，也是目前欧洲及美国指南推荐的唯一急性期抗血小板药物，推荐在卒中后24~48h口服325mg。除报道早期使用氯吡格雷300mg/d可能有效外，其他抗血小板药尚未进行急性期相关试验。
尽管急性冠脉综合征患者可联合应用阿司匹林及氯吡格雷，但无脑梗死急性期联合使用抗血小板药物的证据。抗血小板药物、降压药物和他汀类药物共同成为卒中二级预防的基石。
与阿司匹林相比，氯吡格雷在预防血管性事件方面优于阿司匹林；对高危患者，如有卒中史、外周动脉疾病、症状性冠状动脉病或糖尿病者效果可能更明显。
神经保护剂：协同作用或为研究方向
神经保护剂是指治疗急性缺血性卒中的过程中，阻止缺血引起的脑组织一系列病理及生化反应，干扰缺血级联反应的各个环节，从而延长神经元存活的药物或治疗措施。
缺血级联反应的各个环节都是保护性治疗的靶点，主要包括钙通道阻滞剂、自由基清除剂、谷氨酸释放抑制剂和γ-氨基丁酸受体激动剂等。来自动物模型的阳性结果和患者的阴性结果所引起的偏差，导致神经保护剂治疗广受怀疑。但目前正在进行的一系列试验或许能改变这一现状。考虑到缺血性卒中神经损害的多种机制，将针对不同损害机制的神经保护措施联合使用的方法称为“鸡尾酒疗法”，协同保护作用是今后神经保护剂的研究方向。
手术治疗：需严格选择适宜人群
高危患者保护装置下支架术和内膜切除术随机对照研究结果提示，带滤网保护装置的CAS在有效性和安全性方面并不逊于CEA。因此高危的特殊患者似乎更适合选择带滤网保护装置的CAS治疗，故应根据具体情况选择最适合患者的治疗方案。
据2008年第三次全国死因调查，脑血管病居我国国民死因第一位。每年新发卒中约250万例，每年约160万人死于卒中，70%幸存者遗留偏瘫失语等残障。卒中复发率高达11.2%，且缺血性卒中仍然在以每年8.7%的速率迅猛增长，全国每年用于卒中的医疗支出达数百亿元人民币。
美国除少数研究中心溶栓比例可达15%外，其他地区溶栓的比例不足4%。国内统计数据显示，发病1h内到医院就诊的患者达37%，但溶栓率不足0.5%。因此我国缺血性卒中的防治显得尤为重要。
缺血性卒中的危险因素及干预
卒中的高危因素包括两方面：不可改变的因素有年龄、种族、性别、家族史；可改变的因素有高血压、吸烟、糖尿病、血脂异常、肥胖、体力活动少和过度饮酒等。与国际上报道的高血压、高血脂和高血糖是缺血性卒中前三位危险因素不同，我国流行病学的初步结果显示，高血压病、高血浆同型半胱氨酸血症和糖尿病分列前三位。卒中的防治需对多种危险因素进行综合干预已成共识。
血浆同型半胱氨酸升高
大量研究表明，血浆同型半胱氨酸（Hcy）是导致心脑血管事件，尤其是卒中的重要危险因素。Hcy每升高5μmol/L，卒中风险增加59%，缺血性心脏病风险升高约32%；而Hcy每降低3μmol/L可使卒中风险降低约24%，缺血性心脏病风险下降约16%。一项对1966年以来的8项补充叶酸防治卒中的临床试验进行荟萃分析，包括超过1.6万多例受试者。
结果显示，补充叶酸能使总体卒中风险下降18%,长期治疗（＞3年）可使Hcy水平显著降低（＞20%），为叶酸降低Hcy从而预防卒中提供了高质量的循证医学证据。
国内外学者把伴Hcy水平升高（≥10μmol/L）的高血压称为H型高血压，其对增加心脑血管事件风险具有显著的促进作用。我国开展6大城市的研究发现，中国75%高血压人群伴有Hcy升高；与西方人群相比，我国人群的Hcy水平较高，高血压人群Hcy水平显著高于正常人群。
我国高血压人群基线Hcy均值约为15μmol/L，根据国际血浆Hcy＞10μmol/L为高同型半胱氨酸血症的标准计算，我国高Hcy发生率为75%，其中男性为91%，女性仅为63%。
MTHFR是Hcy代谢的关键酶之一，MTHFR基因突变导致酶活性下降，使血浆Hcy浓度升高。目前研究较多的MTHFR基因突变为C677T点突变，其多态性与卒中的关系目前还存在争议。国内有报道称，TT基因型患者的血浆Hcy水平高和叶酸水平低为老年脑梗死的高危因素。同时，我国人群的MTHFR677TT基因型的携带率约为25%，远高于西方国家的10%～16%。
房颤
房颤是心原性卒中的独立预测因子，是最重要的高危因素之一。与无房颤人群相比，房颤患者发生卒中的风险高5倍，约25%缺血性卒中归咎于房颤。传统的抗凝药物华法林由于易与食物及药物发生相互作用，而且需要频繁监测INR来调整药物剂量等不足，临床应用受到一定限制。新型抗凝药物利伐沙班作为Ⅹa因子抑制剂，具有不良反应小、安全性高等优点。
大量研究证明其疗效与剂量呈正相关，而且剂量增加并不增加出血风险。ROCKET-AF研究显示：疗效方面，利伐沙班预防房颤卒中不劣于华法林，同时能使卒中和非中枢神经系统全身栓塞时间的发生率降低21%；安全性方面，两者出血及不良事件发生率相似，但利伐沙班颅内出血及致死性出血较华法林少。因而利伐沙班在房颤患者卒中的预防和治疗方面具有广阔的应用前景。
房颤是心原性卒中的独立预测因子，是最重要的高危因素之一。与无房颤人群相比，房颤患者发生卒中的风险高5倍，约25%缺血性卒中归咎于房颤。传统的抗凝药物华法林由于易与食物及药物发生相互作用，而且需要频繁监测INR来调整药物剂量等不足，临床应用受到一定限制。新型抗凝药物利伐沙班作为Ⅹa因子抑制剂，具有不良反应小、安全性高等优点。
大量研究证明其疗效与剂量呈正相关，而且剂量增加并不增加出血风险。ROCKET-AF研究显示：疗效方面，利伐沙班预防房颤卒中不劣于华法林，同时能使卒中和非中枢神经系统全身栓塞时间的发生率降低21%；安全性方面，两者出血及不良事件发生率相似，但利伐沙班颅内出血及致死性出血较华法林少。因而利伐沙班在房颤患者卒中的预防和治疗方面具有广阔的应用前景。
缺血性卒中治疗三驾马车
早溶栓早获益抗血小板为二级预防基石之一
静脉溶栓更注重时间窗
急性脑梗死的溶栓治疗包括静脉溶栓、动脉溶栓以及动静脉联合溶栓3种方案。就溶栓治疗的时间窗而言，发病后3h内为最佳时间窗，6h内为我国指南规定的可行时间，对后循环梗死者可适当延长。
全球6项rt-PA静脉溶栓治疗急性脑梗死临床随机对照研究共纳入2776例患者，结果表明，至少在卒中后4.5h内溶栓是有效的，甚至在6h内也有潜在价值。最新荟萃分析显示：急性缺血性卒中患者在发病后6h内接受rt-PA治疗也能获益，发病后3h内接受rt-PA患者的获益最大。
动脉溶栓治疗急性脑梗死仅完成了2项重组尿激酶原的研究，包括PROACT及PROACTⅡ，结果显示动脉溶栓治疗通常较静脉溶栓治疗平均晚2h，但两组临床完全恢复或基本完全恢复（改良的Rankin评分0~1分）的比例无明显差异。动脉溶栓治疗使药物直接到达血栓处，还可通过导管对血栓做机械处理，但优势往往被时间延误抵消。有关静脉联合动脉溶栓治疗急性脑梗死，EMS试验及IMS试验证实了联合治疗的安全性及有效性。
IST-3研究为国际多中心、随机、开放性治疗试验，3035例急性缺血性卒中患者分为对照组（1520例）和静脉rt-PA组（1515例）。研究结果显示，rt-PA组（0.9mg/kg）牛津残障评分显著改善，患者能从卒中发病后6h内的溶栓中获益；rt-PA组7d死亡率高于对照组，但自7d至6个月，rt-PA组死亡率低于对照组。因此，至6个月时，两组总死亡率相当。
抗血小板药物种类多
抗血小板药主要有阿司匹林、噻氯匹定、氯吡格雷等。阿司匹林是目前循证医学证据最丰富、经济效益最佳且最可靠的抗血小板药物，也是目前欧洲及美国指南推荐的唯一急性期抗血小板药物，推荐在卒中后24~48h口服325mg。除报道早期使用氯吡格雷300mg/d可能有效外，其他抗血小板药尚未进行急性期相关试验。
尽管急性冠脉综合征患者可联合应用阿司匹林及氯吡格雷，但无脑梗死急性期联合使用抗血小板药物的证据。抗血小板药物、降压药物和他汀类药物共同成为卒中二级预防的基石。
与阿司匹林相比，氯吡格雷在预防血管性事件方面优于阿司匹林；对高危患者，如有卒中史、外周动脉疾病、症状性冠状动脉病或糖尿病者效果可能更明显。
神经保护剂：协同作用或为研究方向
神经保护剂是指治疗急性缺血性卒中的过程中，阻止缺血引起的脑组织一系列病理及生化反应，干扰缺血级联反应的各个环节，从而延长神经元存活的药物或治疗措施。
缺血级联反应的各个环节都是保护性治疗的靶点，主要包括钙通道阻滞剂、自由基清除剂、谷氨酸释放抑制剂和γ-氨基丁酸受体激动剂等。来自动物模型的阳性结果和患者的阴性结果所引起的偏差，导致神经保护剂治疗广受怀疑。但目前正在进行的一系列试验或许能改变这一现状。考虑到缺血性卒中神经损害的多种机制，将针对不同损害机制的神经保护措施联合使用的方法称为“鸡尾酒疗法”，协同保护作用是今后神经保护剂的研究方向。
手术治疗：需严格选择适宜人群
颈动脉颅外段狭窄或闭塞
目前颈动脉颅外段狭窄或闭塞的治疗主要有颈动脉内膜剥脱术（CEA）、颈动脉颅外段狭窄支架血管内成形术（CAS）以及颅内外血管搭桥术。CEA依然是颈动脉狭窄患者的首选，但CAS具有创伤小、无需全身麻醉、并发症发生率低等优点，适应证相对较宽，可适用于CEA后的再发性狭窄、高位分叉的颈动脉狭窄、合并对侧颈动脉闭塞甚至合并心脏疾病的相对高危患者。
目前颈动脉颅外段狭窄或闭塞的治疗主要有颈动脉内膜剥脱术（CEA）、颈动脉颅外段狭窄支架血管内成形术（CAS）以及颅内外血管搭桥术。CEA依然是颈动脉狭窄患者的首选，但CAS具有创伤小、无需全身麻醉、并发症发生率低等优点，适应证相对较宽，可适用于CEA后的再发性狭窄、高位分叉的颈动脉狭窄、合并对侧颈动脉闭塞甚至合并心脏疾病的相对高危患者。
高危患者保护装置下支架术和内膜切除术随机对照研究结果提示，带滤网保护装置的CAS在有效性和安全性方面并不逊于CEA。因此高危的特殊患者似乎更适合选择带滤网保护装置的CAS治疗，故应根据具体情况选择最适合患者的治疗方案。
症状性颅内动脉狭窄
对于症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄患者的治疗，一般采用药物及非药物治疗。药物治疗包括寻找和去除危险因素，应用抗血小板及他汀类药物。颅内动脉支架治疗并未获得循证医学证据支持，大多是经验推荐，需要更多证据来评价，国家“十二五支撑计划”将颅内动脉狭窄列为一项主要研究工作。
对于症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄患者的治疗，一般采用药物及非药物治疗。药物治疗包括寻找和去除危险因素，应用抗血小板及他汀类药物。颅内动脉支架治疗并未获得循证医学证据支持，大多是经验推荐，需要更多证据来评价，国家“十二五支撑计划”将颅内动脉狭窄列为一项主要研究工作。
2011年9月7日，《新英格兰医学杂志》发表的SAMMPRIS研究（共764例），首次在颅内动脉狭窄高危患者（狭窄70%~99%）比较强化内科治疗与联合支架置入治疗对复发卒中预防效果，主要终点是30d卒中和死亡。然而，试验刚过半（451例）即被提前终止，原因是支架组30d主要终点事件发生率为14.7%，而药物治疗组为5.8%。无论从主要终点事件、次要终点事件及颅内出血方面，都说明药物治疗优于药物联合支架治疗。
