唐氏综合症治愈计划。Brian Skotko（图左）希望帮助像他妹妹Kayla Flinkstrom（图右）这样的唐氏综合症患者具备更强的独立生活的能力。
Brian Skotko还非常清楚地记得他第一天当唐氏综合症志愿者时的情景。那是在一个学校的操场上，听他的同学用“R语（R-word，用来形容智障者的说话方式）”跟他们交流。
“我们有些人在日常生说中偶尔会说‘我是个白痴’或者‘你是个白痴’。” Skotko说道。Skotko在他小时候也会说他的妹妹Kristin是白痴，不过Kristin真的有问题，她体内多了一条21号染色体。“我能够切身体会到体内多了一条染色体的人是怎么成长的。我也意识到我们很多时候要面对的并不是这条额外的染色体，而是我们所居住的社区，成长的环境。”
随着Skotko慢慢长大，他对妹妹单纯的兄妹之情也逐渐让他对妹妹所患的21三体综合症产生了兴趣，以至于他最后成为了一名医学遗传学家。Skotko现在已经是美国波士顿市麻省综合医院唐氏综合症项目组（Down Syndrome Program at Massachusetts General Hospital in Boston）的副组长了，他希望自己的努力能够打破有关唐氏综合症的一个固有“定论”，即这种疾病的智障症状非常复杂，而且是持续终生的，根本不可能通过药物手段治好。
Skotko的课题组以及世界上其他几个课题组将于今年春天开展两个大型的临床试验，对两种药物的临床效果进行检测，看看是否能够缓解唐氏综合症患者智力障碍的问题。其中有一种药物针对的是唐氏综合症患者和阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease）患者血液里含量增多的一种化学物质。另外一种药物锁定的则是一种抑制性神经递质（inhibitory neurotransmitter），这种抑制性神经递质会抑制唐氏综合症患者的大脑活动。不过这两项临床试验也都面临一定的困难和问题，比如找不到足够的唐氏综合症患者，获得他们的知情同意也是一个问题。随着医疗水平的进步，越来越多的唐氏综合症患者能够活到成年，乃至中年，如果这两种药物真的有作用，那对唐氏综合症患者们将是一个极大的福音，这些药物将可以帮助他们独立地生活下去。
就在临床试验进行的同时，很多实验室也在从事另外一项工作，即从根本上解决唐氏综合症问题。有的实验室打算让唐氏综合症患者的大脑发育回归到正常的轨道上，有的实验室则计划让多余的那一条21号染色体彻底失活，从源头上解决问题。美国波士顿市塔夫斯大学（Tufts University）胎儿遗传学问题专家Diana Bianchi认为，虽然彻底治愈唐氏综合症目前看起来还非常遥远，但是这个目标并不是不可能实现的空想。
虽然彻底治愈唐氏综合症目前看起来还非常遥远，但是这个目标并不是不可能实现的空想。
——美国波士顿市塔夫斯大学胎儿遗传学问题专家Diana Bianchi
事情的由来
早在1946年，当时著名的儿科医生Benjamin Spock宣称所有的唐氏综合症患儿都应该被立即送到专门的机构当中抚养，因为Spock认为这些孩子基本不具备正常人的能力，所以让他们与正常的孩子，及其家长分开生活反而会更好。这一论调让大家对唐氏综合症这种疾病产生了这样一个印象，这是一种让人无法成熟的疾病，而且患者的病情基本上不可能好转，也难以融入整个社会，这一论调一直延续至今。
绝大部分唐氏综合症患者都是因为在他们父母的精子或者卵子细胞形成，或者结合时，细胞里的那对21号染色体（这是我们人体最小的一对染色体）没有正常分开所导致的。这种精子细胞或者卵子细胞受精之后，形成的受精卵里就会出现3条21号染色体，而正常情况下应该只有2条。科学家们认为，这条多出来的21号染色体上存在好几百个基因，这会给受精卵及胚胎提供多余的基因表达产物，使正常的蛋白质及化学物质平衡被打破，导致出现各种问题。
在Spock提出他的推荐意见的那个年代，大部分唐氏综合症患者在成长到青少年时期之前都会因为伴随的先天性心脏问题（congenital heart defects）、免疫缺陷问题（immune deficiencies），或白血病（leukemia）等问题而夭折。不过随着医疗技术的不断发展，比如各种抗生素和心脏瓣膜置换术的不断成熟，上述这些伴随疾病都能够得到妥善的处置，所以现在唐氏综合症患者已经可以存活到60多岁，但是这些患者智力低下，语言、学习及记忆能力障碍等问题还是得不到很好的解决。
美国伊利诺伊州芝加哥市的一家非营利机构——唐氏综合症研究（Research Down Syndrome in Chicago, Illinois）机构的遗传及细胞生物学家Robert Schoen认为，从Spock那个年代至今，有关唐氏综合症问题最大的进步和变化并没有发生在医学方面，而是发生在社会方面。现如今，唐氏综合症患者已经拥有了多项基本权力，比如入学受教育的权力，被雇佣参加工作的权力，免受歧视和虐待的权力，以及未来可能会接受治疗的权力等等。Schoen提醒道：“我认为我们这一代的父母还在考虑唐氏综合症患儿被社会接纳之后的问题。”
“我认为我们这一代的父母还在考虑唐氏综合症患儿被社会接纳之后的问题。”
——唐氏综合症研究者Robert Schoen
上面这些变化就实实在在的发生在美国马萨诸塞州Elaine Chaisson的家里。Chaisson 22岁大的孩子Brian就是一名唐氏综合症患者，而且还是一名盲人，他是全美国第一位患有如此严重的身心疾病，还能就读当地公立学校的学生。据Chaisson介绍，给Brian争取到足够的帮助是最为困难的，而且很难从社会上获得帮助。学校里很多同学总想打他，不过Brian也还能够应付。
当Chaissons她们听说了Skotko的这个临床试验项目之后，就立即赶去麻省综合医院报名了。Brian参加的那个项目是这两个临床试验项目中规模较小的一个，只有24名唐氏综合症患者参加，他们测试的药物叫做鲨肌醇（scyllo-inositol），代号为ELND005，最开始是准备用来治疗阿尔茨海默病的一种药物。鲨肌醇是一种源自椰子树（coconut palm）等植物的糖醇（sugar alcohol），科学家们通过动物实验和细胞学试验发现，它能够破坏阿尔茨海默病患者脑内积聚的β淀粉样蛋白斑块。爱尔兰都柏林的Elan生物技术公司（目前已经被美国Perrigo Co公司收购）对ELND005进行了更深入的研究，结果发现该药物还能够降低肌醇（myo-inositol）的水平，而我们知道肌醇与斑块形成和认知能力损害有关。
唐氏综合症患者大脑内的肌醇水平相当高，与记忆及学习能力密切相关的海马区（hippocampus）的问题尤为严重。在唐氏综合症患者40岁左右的时候，大约有75%的人的脑内都会类似于阿尔茨海默病那样出现斑块，而且出现痴呆（dementia）等症状，这可能是因为多余的21号染色体上的淀粉样蛋白前体蛋白编码基因（amyloid precursor protein gene）产生了大量的淀粉样蛋白前体蛋白。虽然ELND005并不能帮助唐氏综合症患者逆转异常的大脑发育过程，但是Elan公司认为，降低脑内的肌醇含量也有助于通过提高神经元细胞之间沟通的效率，阻止有害斑块继续形成等机制改善患者的认知障碍症状。
不过目前开展的这些研究工作只能够对药物的短期疗效，比如对Brian的学习、记忆、语言等能力的改善情况进行评估，Chaissons则希望这些药物还能够避免Brian之后出现痴呆等更加严重的症状。据Chaisson介绍，虽然她们对于试验过程中的抽血等措施还存在一定的疑虑，但是最终参加这个临床试验的决定还是由Brian自己做出的，因为Brian知道自己有问题，他也不想一直都有问题。
Skotko则希望他们试验的药物能够让Brian彻底不再受某些认知障碍的困扰。Skotko也承认，对于这次的临床试验他怀有非常复杂的感情。他从他的妹妹，以及其他接受他调查过的几百名唐氏综合症患者那里得到的一个感受就是，这些患者中绝大部分人对自己的生活、自己的身份，以及自己的看法都是非常满意的。Skotko介绍说：“这些患者在学校和工作岗位上都表现得非常好，他们对自己的生活都很满意。”
知情同意问题
在Mary Ellen McDonough办公室的墙上贴满了照片，照片里全都是一张张生动的笑脸。每一张笑脸上都有一对杏仁形的眼睛、一个塌鼻子、一双小耳朵，以及略微伸出的舌头，这就是典型的先天愚型面容。其中有一张照片里的年轻男子正坐在MRI检查床上，对着镜头做出了“V”的手势。McDonough是Skotko这次临床试验的合作伙伴，据他介绍，他自己也刚刚做了一个脑扫描检查，这是参加Elan临床试验的基本要求，由于McDonough有幽闭恐惧症，所以他在接受MRI检查之前还不得不注射了镇静剂。
如何让那些唐氏综合症患者安静下来接受MRI检查也是McDonough必须解决的一个问题。看完那长达21页、单倍行距的知情同意书，McDonough意识到这份文件根本不适合给唐氏综合症患者使用，于是她自己制作了一个简化版的、配有图解的知情同意书。比如其中有一个药盒插图，旁边配上的文字是这样的——“有一家叫做Elan的制药公司开发了一款新药，我们想试试这款新药是否有效。我们需要了解人们服用了这种新药之后会有哪些反应。”然后再配上一个大拇指向上，或者向下的图片，旁边写上“你是愿意参加，还是不愿意参加呢？”
虽然这些药物可能存在头晕、头痛、嗜睡、肌肉酸痛等副作用，但是McDonough不太愿意把知情同意书搞得这么复杂，因为这可能会让他们感到糊涂，甚至是害怕。不过McDonough会跟这些患者的监护人或父母详细交待药物的副作用，这些人也会签署知情同意书。由于药物临床试验需要花费大量的时间，存在很多规矩，比如在为期10周的临床试验期间每周至少会有一次临床检测等，所以需要试验参与者及其家属的充分理解和配合。
虽然Chaisson一家对Elan的这个临床试验项目非常感兴趣，因为他们担心Brian将来会患上阿尔茨海默病，但是Brian的妈妈也希望Brian能够参加另外一个将在几个月之后启动的、规模更大的临床试验项目。这是由瑞士的HoffmannLa Roche制药公司（罗氏制药公司）资助的一个II期临床试验项目，将在全世界招募180名青少年及中青年唐氏综合症患者参加试验，其中就包括33名参加了Skotko临床试验的患者。
这次试验检测的药物是RG1662，该药物旨在纠正患者大脑中失衡的抑制性神经元与激动性神经元系统，改善患者记忆力低下的问题。早在21世纪初期，当时在美国加利福尼亚州斯坦福大学（Stanford University in Palo Alto, California）工作的神经科学家William Mobley与其他几位科研人员都注意到，与唐氏综合症患者一样多一套基因的试验小鼠大脑里抑制性神经元系统的活性明显增强。这种抑制性作用似乎影响到了小鼠的学习能力。斯坦福大学的神经科学家Craig Garner将这种情况比喻做带着手刹开车。而且恰恰是与记忆处理和存储功能相关的海马区的问题尤为严重。
Mobley猜测如果抑制GABA的作用，应该有可能松开这个“刹车”，因为我们知道GABA是大脑里最重要的一种抑制性神经递质。于是他使用木防己苦毒素（picrotoxin）这种有毒的晶状植物提取物进行了试验，因为木防己苦毒素能够阻止GABA与其受体GABAA结合，而试验的对象就是取自唐氏综合症试验小鼠海马区的新鲜组织切片。试验发现，木防己苦毒素能够让组织的电生理活动恢复正常，但是这种物质不太适合当作治疗药物使用，因为它容易引发癫痫。于是Garner开始尝试其它GABA抑制剂药物。2007年，Garner等人发现了好几种非常有潜力的药物，其中就包括PTZ这种呼吸中枢和循环中枢激动剂，该药物能够极大的提升试验小鼠的记忆力与学习能力。PTZ曾经被用来治疗记忆障碍（memory disorders），不过美国食品与药品监督管理局（FDA）曾经在1982年时一度禁止使用PTZ，因为对其疗效和安全性持有疑问：PTZ与木防己苦毒素一样，也会诱发癫痫。
图2惊人的相似性。上图中间是正常的大脑扫描结果，左边和右边分别是唐氏综合症患者和阿尔茨海默病患者的大脑扫描结果，从图中可以发现，唐氏综合症患者和阿尔茨海默病患者的大脑中都存在类似的蛋白质斑块。
随着这些试验结果的不断公布，曾经为这些科研工作提供了大量资助的唐氏综合症研究及治疗基金会科学咨询委员会（scientific advisory board for the Down Syndrome Research and Treatment Foundation）的主席Michael Harpold决定根据这些科研成果开发出一种安全、有效的唐氏综合症治疗药物。Hoffmann-La Roche制药公司以及其他几家制药公司也都在开发GABA抑制剂类药物，不过他们开发这些药物主要针对的是认知功能障碍，而不是唐氏综合症。Harpold利用Hoffmann-La Roche制药公司长期规划中对发育障碍疾病的关注，成功的说服他们为解决遗传问题出了一把力。
Hoffmann-La Roche制药公司在继续他们的新药开发工作，他们计划开发一种新药，该药物能够特异性抑制大脑内含有GABAA α5亚单位的受体。2013年的2月，该公司在《神经科学杂志》（The Journal of Neuroscience）上公布了他们的研究进展，他们成功地的提高了唐氏综合症小鼠动物模型的认知能力，而且没有诱发癫痫。接下来Hoffmann-La Roche制药公司将招募正常人和唐氏综合症患者开展两个I期临床试验，以证明该药物的安全性。
目前在美国加州大学圣地亚哥分校（University of California, San Diego）工作的Mobley根据这些最新的研究进展做出了他自己的预测，他认为在5年内将会出现可以改善唐氏综合症患者记忆能力和学习能力的药物。Harpold也指出，Hoffmann-La Roche制药公司并不是世界上唯一一家关注唐氏综合症患者脑内抑制性神经元系统与激动性神经元系统失衡问题的机构。美国加利福尼亚州的Balance Therapeutics公司也正在招募志愿者，为他们的新药进行I期临床试验，这是一种止咳糖浆，也对GABA系统有影响作用。
美国凯斯西储大学（Case Western Reserve University in Cleveland, Ohio）的神经科学家Alberto Costa也和Mobley一样对未来充满了希望。Costa 19岁的女儿Tyche也是一名唐氏综合症患者，所以Costa研究这种疾病，寻找治愈办法也将近20年了，不过这么多年的研究经验提醒他要保持谨慎的乐观。据Costa介绍，最近取得的一系列科研进展至少已经向我们展示了11种颇具潜力的唐氏综合症治疗药物，比如尼古丁（nicotine）、绿茶提取物（green tea extract），以及多种神经生长因子（nerve growth factors）等。不过由于唐氏综合症的发病率太低，大约只有1/1000，所以很难找到足够多的病人进行临床试验，也就很难对这些药物的疗效及安全性进行测试。
Costa最近对二甲金刚胺（memantine）这种药物（这是一种用来治疗阿尔茨海默病的药物，主要作用是减缓患者认知功能衰退的速度）进行了试验，不过他花了4年的时间才凑到了42名唐氏综合症患者参加这个试验。实验组在语言记忆测试（verbal memory tests）中的表现要好于对照组，但是由于试验规模太小，还不能够得出一个确定性的结论。Costa正在于巴西圣保罗的科研工作者合作，他们一共招募了200名青少年患者参加后续的临床试验。
早期干预的作用
Bianchi认为，如果目前开展的这些临床试验结果都不好，证明这些新药都没有很好的治疗效果，那有可能是因为最佳的治疗时机已经被错过了。Costa认为他之前进行的二甲金刚胺临床试验没能得到明显的治疗效果也是因为治疗时间太晚，错过了最佳治疗时机，他说道：“神经元细胞和神经网络系统一旦被破坏就无法恢复了。”
唐氏综合症患者成年之后的大脑容量大约比正常人小20%，而且大脑中神经元细胞的数量也有相应的减少，神经元细胞之间的联系也有问题。Costa、美国约翰霍普金斯大学（Johns Hopkins University in Baltimore, Maryland）的Roger Reeves、美国波士顿大学医学院（Boston University School of Medicine）的Tarik Haydar以及其他科学家们对唐氏综合症小鼠动物模型的研究都发现，在动物大脑发育的初期就已经出现了异常。受影响最严重的部位就包括海马区、管理计划等高级认知功能的额前皮质区（prefrontal cortex），以及负责运动协调能力、学习能力、注意力和语言能力的小脑（cerebellum）等部位。
小脑是Reeves最感兴趣的部位。他指出，在大脑正常发育过程中，小脑部位的神经干细胞（neural stem cells）自打我们一出生就会开始疯狂地分裂。可是通过对唐氏综合症小鼠动物模型的研究却发现，这些患病小鼠小脑部位的这些细胞却好像没有“听见”发令枪声一样，因此这些小鼠的小脑不能够正常地发育，达不到正常小鼠小脑应有的体积，也不具备应有的正常功能。
于是Reeves在去年开始决定放大“发令枪”信号。他们使用了Sonic hedgehog这种与多条发育途径都密切相关的强力生长因子，比如我们的身体能够呈对称形态，我们有5个手指、脚趾，这都与Sonic hedgehog因子有关。他们往刚刚出生的唐氏综合症小鼠小脑里注射了这种Sonic hedgehog因子，结果惊奇的发现仅这一针Sonic hedgehog因子就让小鼠的小脑发育到了正常的大小，而且发育速度也与正常小鼠一致。这些小鼠长大之后的学习能力也有所提高，Reeves课题组将这一研究成果发表在了《科学 转化医学》（Science Translational Medicine）杂志上。
Reeves认为，在出生时给予一次治疗就能够纠正异常的大脑发育过程，他对这个结果非常满意，他认为这是一个惊人的发现。虽然Mobley指出，这些经过治疗的小鼠在行为和生理学方面的改善程度只能算还不错，但是他也承认，Sonic hedgehog信号通路一定与唐氏综合症有着某种关联。同时他还补充了一点，出生时或者在宫内孕育期时，生长因子哪怕出现微小的波动也会对婴（胎）儿的发育造成极大的影响。
不过美国马萨诸塞州大学医学院（University of Massachusetts Medical School in Worcester.）的细胞生物学家Jeanne Lawrence认为，虽然小鼠试验取得了不错的成果，但是离治疗唐氏综合症患者还有相当大的一段距离，他说道：“难道你会因为一次小鼠试验结果就给刚出生的婴儿，或者还在肚子里的胎儿使用这种药物吗？”
Reeves对此也表示赞同，他说道：“如果我现在跟FDA说我要给小baby们用这种药物，他们肯定会立即逮捕我。” Reeves等人接下来会马上开始研究为什么我们人体内多了1条21号染色体之后，我们的神经干细胞就不再愿意分裂、生长了。Reeves介绍说：“如果我们能够将那条多余的染色体关闭掉，那这个试验就好做了。”
基因开关
恰好Lawrence就正在美国巴尔的摩以北数百英里的地方从事这项关闭染色体的研究。去年夏天《自然》（Nature）杂志曾经向媒体暗示我们也许马上就能够治愈唐氏综合症了，因为Lawrence的课题组发现了一种新技术，可以让多余的那条21号染色体“闭嘴”。
图3Jeanne Lawrence手指的这个细胞就是被她们课题组成功关闭了第3条21号染色体，但是其他一对21号染色体没有受到任何影响的细胞。这是非常鼓舞人心的一个研究成果。
Lawrence之前是一名遗传咨询师（genetic counselor），后来因为在实验室里做助理所以对染色体产生了兴趣。她们开发的这种唐氏综合症“疗法”主要是将XIST基因插入1条21号染色体。正常情况下XIST基因只位于X染色体上，其作用就是抑制女性身体里的1条X染色体，因为不论男人还是女人，身体里都只有1条X染色体起作用。XIST基因会转录出一条很长的RNA链，这条RNA链会将整条染色体缠绕起来，阻止染色体上的基因转录、表达。
Lawrence课题组使用源自唐氏综合症患者的多潜能干细胞做试验材料，在针对特定DNA序列的蛋白质的引导下，将XIST基因插入到了1条21号染色体上。这个XIST基因果真将这条21号染色体给关闭了。Lawrence的同事Jun Jiang的实验室在尝试促使源自唐氏综合症患者的多潜能干细胞分化成正常的神经元细胞，据Jiang介绍，这些被关闭了1条21号染色体的细胞都能够正常地发育。往常这些源自唐氏综合症患者的神经干细胞在体外培养时很少会形成神经元细胞，只会形成大量的神经胶质细胞，可是这一次Jiang却看到被关闭了1条21号染色体的细胞在培养皿中形成了很多神经结节（neural “rosettes”），这些聚集成团的细胞最终都分化成为了神经元细胞，“它们看起来就好像美丽的花朵一样。” Jiang这样形容道。
Lawrence指出，这种XIST基因插入技术还可以用来研究唐氏综合症的发病机理。比如科学家们可以只关掉部分细胞内的21号染色体，这些细胞就可以当作对照样本，进行药效测试，比如测试Sonic hedgehog信号通路调控药物的治疗作用。Lawrence的科研团队将来还计划从小鼠动物模型中提取神经干细胞，将XIST基因插入这些细胞当中，然后再将细胞回输到小鼠脑内，看看这样是否能够起到治疗作用。她们也计划直接将XIST基因输入小鼠海马区的神经干细胞内，观察治疗效果。
Lawrence和Reeves都认为用XIST基因来治疗唐氏综合症患者离现实还有相当大的一段距离，不论是进行宫内治疗还是等患者成年之后再进行治疗。除了技术因素之外，伦理道德因素也是一大障碍，尤其是宫内治疗途径更加会引起争议。Reeves介绍说：“至少我现在还不太清楚这项技术应该如何应用于临床。”
不过这也没有阻止人们的热情，很多唐氏综合症患者及其家属都非常希望参加这种XIST基因疗法的临床试验，Skotko的电话都快被这些人打爆了。McDonough介绍说：“去年夏天Lawrence的这篇文章发表之后，我们一下子就接到了很多咨询电话。”
Lawrence的研究成果给Mary Beth Rattey带来了很大的触动，这位美国马萨诸塞州的餐厅经理回忆道：“我当时正在开车，当我从收音机里听到这个好消息时我的眼泪一下子就涌出来了，我激动得无法继续开车，只好将车靠边停下。” Mary和她的丈夫Ray，以及他们19岁大的女儿，唐氏综合症患者Genevieve会定期到Lawrence那里旁听与该疾病有关的人类遗传学讲座，所以她在文章发表之前，第一时间就了解到了这个进展。虽然她也知道，这项技术可能还帮不了Genevieve，不过将来其他的唐氏综合症家庭能够从中受益也是天大的一个好消息。“我并没有觉得我们错过了什么，我们的生活已经很不错了，而且我第一次感受到这些孩子们有了一点盼头。”
Can Down Syndrome Be Treated?
The cognitive impairments of Down syndrome, which is caused by an extra copy of chromosome 21, have long been considered untreatable, but recent advances in neuroscience and genetics are starting to raise the prospect of pharmaceutical interventions. Several clinical trials of drugs to improve memory and learning in adults with Down syndrome are now under way. If the trials succeed, the new drugs could help people with Down syndrome live more independently, but running the trials raises some logistical and ethical challenges, including recruiting enough participants and gaining their informed consent. As these trials move ahead, other labs are attempting to steer brain development onto a more typical path early on, for example, by inactivating the extra chromosome.
