2013年，美国女演员安吉丽娜.朱莉得知自己BRCA1基因存在突变，这意味着她患乳腺癌和卵巢癌的风险很高，为了排除这种风险，她选择了双乳切除手术，2015年，她又选择了卵巢切除术。

披着面纱的BRCA1基因检测

朱莉的举措似乎推动了BRCA1基因检测的潮流，然而BRCA1基因却始终披着一层面纱，时常给科学家和患者们带来困惑。关于乳腺癌BRCA1基因检测，许多女性面临着同样的困惑，尽管遗传学家们记录了许多突变，也记录了许多突变的性质（良性或恶性），但BRCA1是个庞大的基因，蕴藏着许多未知的信息。例如12月22日发表于《Nature Communications》杂志上的研究揭示了BRCA1和BRCA2基因可能与胃癌等其他癌症有关，且BRCA1基因中存在多种意义不明的突变体（VUS）。

这些意义不明的突变体或许在一定程度上增加罹患癌症的风险，但也有可能不存在任何风险。据相关研究报道BRAC1基因中至少有350个VUS。接受美国Myriad Genetics公司的BRCA1基因检测的女性中，大约有2%的人至少检测出一种未知突变，这给BRCA1基因检测画上了一个挥之不去的大问号，我们不得不承认这在临床上十分令人不安。

BRCA1突变携带者Andrea Downing说，“携带VUS的女性力图为自己的健康做出明智的决定，但确定VUS的性质之前这会很难。”

来自华盛顿大学的Lea Starita说，“要弄清楚这些，我们可以通过大量的试验来确定每个变体，但很明显，没有人愿意这样做，因为到现在未知，BRAC1基因中的VUS个数仍为350。虽然遗传学家可以依赖计算机来预测变体的性质，但结果的可靠性不会很大。”

揭开面纱的关键：对所有突变体进行评估

在2015年美国人类遗传学会年会上，Starita提出了他们的新思路：Starita研究团队从感兴趣的基因开始，探索可能发生的每种突变，试图描述所有可能的变体（包括那些从未见过的变体）。

Starita将关注点放在BRCA1至关重要的结构上——RING结构域，该区域富含癌症-诱发突变体。RING区域编码120个氨基酸，且每个都存在19个可替换的形式。Starita创建了所有的替换形式，生成了包含2040个突变体的数据库。Starita与同事Stan Fields共同努力将整个突变体数据库进行生化测试，并根据突变体的作用进行评分。随后，他们开发了一种方法将变体生化测试分数转化成风险预测值，用于判定变体的性质——良性、恶性或介于两者之间。

他们的测试不仅只包括几个VUS，还涉及到1287个从未见过的变体。研究人员Jay Shendure说，“对于这些引人兴趣的基因，我们努力测试可能存在的每个突变，即使这些突变尚未出现在病人体内，我们相信有一天它会，我们也希望可以给它做出一个解释。”

然而，他们的研究结果还不能在临床上使用，因为需更多的研究来证实这种预测方法的准确性，且还需要时间和基本流行病理学的证实：简单地说，携带可识别的突变是否更有可能患乳腺癌？这个问题还有待研究，同时研究人员还需将此技术扩展至整个BRCA1基因。不过目前研究人员已将此技术应用到其他重要的基因，包括一些与癌症相关的基因和与药物反应相关的其他基因等。

突变体数据库共享是关键

这是一个雄心勃勃的方法，随着基因测序变得越来越普遍，这种方法将变得越来越重要，正如Starita所说，这是一笔大生意。如今越来越多的公司提供基因测序服务，越来越多VUS被发现。

目前，很多公司也在囤积重要变体的数据，例如被BRCA1和BRCA2基因测序专利困扰的Myriad Genetics公司坐拥一个BRCA1变异数据库，但不与其他人分享。Downing说，“这是VUS面临的巨大问题，我们国家的遗传数据库不应被保密起来，所有数据应发布到ClinVar（疾病突变的开放数据库）上共享。”

Myriad Genetics公司在一份声明中表示，很多人支持通过在同行评议的出版物中贡献变体的分类和技术来提高数据库的安全性，确保在分享科学成果时有适当的第三方审查和监管标准。在过去两年中，同行评议的出版物中就发表了8000多了变异体，大大超过了单个实验室的成果。

Downing补充到，BRCA的挑战行动等打破了各个公共数据库的链接，但Starita的研究从另一个创新的角度来解决问题。