全球超过1亿患者服用选择性5-羟色胺（5-HT）再摄取抑制剂（SSRIs）治疗抑郁症、焦虑和相关并发症。但是这些SSRIs类药物都有一个共同的副作用：它们会使病人最开始服药的几周加重焦虑情绪，很多患者因此停止治疗。近日，来自北卡罗来纳大学的科学家们在nature上发表了一项研究，他们绘制了5-HT引起焦虑的神经环路，或许可以解释这种副作用的产生并帮助科学家们找到应对方法。

5-HT是一种只会让人感觉快乐的神经递质，这是人们长久以来的观点。而本研究则提出了相反的观点。SSRIs通过提升突触间隙5-HT水平来改善情绪。一些研究表明，抑郁症与脑内5-HT水平较低有关，而5-HT也确实可以作用于一些大脑环路改善情绪。但是许多使用SSRIs的病人却出现短期的焦虑甚至自杀的想法，尤其在年轻人中，这暗示着5-HT可能对情绪造成负面影响，并且这种效应取决于它作用的具体大脑环路。

在本研究中，科学家利用一系列复杂的方法，包括光遗传学和化学遗传学工具追踪小鼠脑内的5-HT激活通路，这条通路可以引起焦虑行为。研究小组首次证明在焦虑模型小鼠中缝背核（DRN，一个参与调控情绪和抑郁的脑干区域）中出现了5-HT的神经元激活。这些DRN内的5-HT神经元投射到终纹床核（BNST）脑区，此前的研究显示啮齿类动物的该脑区参与了5-HT的负面情绪调控作用。人为增强DRN到BNST的神经元活性可以促进小鼠的焦虑样行为。

研究人员发现来自DRN的5-HT是通过一种特殊的5-HT受体亚型——2C受体（5-HT2CR）激活BNST内的目的神经元。这些被5-HT激活的BNST神经元会抑制该脑区内的另一家族神经元的活性，后者投射到腹侧被盖区（VTA）和下丘脑外侧区（LH），这两个脑区是大脑奖赏，动机和警觉神经网络的关键节点。

此前已经有研究报道，从BNST到VTA和LH的通路可以改善情绪、减轻焦虑。研究人员证实，人为地增强这些通路的活性可以减少焦虑小鼠的焦虑行为。与此相反，通过5-HT激活的BNST神经元压制这些通路将使焦虑水平上升。

为了检验SSRIs类药物的影响，研究人员将BNST神经元的2C受体暴露于 SSRIs药物氟西汀下，后者可以增加突触间隙5-HT水平。结果增加了2C受体神经元对VTA和LH脑区的抑制作用，加重了小鼠的恐惧和焦虑行为。

这种副作用如何阻断呢？研究小组观察到介导焦虑的BNST神经元表达应激信号分子——促肾上腺皮质激素释放激素（CRF），当他们加入一个化合物抑制CRF的活性之后，研究人员发现氟西汀引起的恐惧行为大大减少。

接下来研究人员要确认这种5-HT敏感的DRN到BNST焦虑环路在人类中也存在。此外，还需要检测哪些药物可以抑制SSRIs诱导的焦虑副作用。理论上，CRF抑制剂应该可以奏效。多年来，一些制药公司一直试图开发CRF抑制剂治疗抑郁症、焦虑和成瘾。不过，目前CRF抑制剂还没有成功的临床实验。同时，研究团队还在BNST神经元上寻找各种蛋白，希望能找到一种已经有靶向药物的受体，能对SSRIs初始副作用产生疗效。

备注：本文编译自University of North Carolina Health Care网站，原标题：“How do antidepressants trigger fear and anxiety?”