一、原III期试验的亚组或事后分析

目前NOAC相关数据非常多，例如依度沙班相关的ENGAGE TIMI 48东亚亚组分析。该亚组分析发现依度沙班在减少卒中及体循环栓塞风险方面的疗效与整体研究结果一致，即与华法林相比具有非劣效性；出血方面，两个依度沙班剂量组的出血发生率也都明显低于华法林组。

RELY试验发现，在接受抗凝治疗的房颤患者中，合并瓣膜病与非瓣膜病患者的缺血事件风险相似，但前者的出血风险明显增加。

ROCKT AF研究对肾功能不同程度恶化患者的缺血风险进行了分析，结果发现随着患者肾功能的降低，利伐沙班的抗凝获益愈加明显，而且不同肾功能组患者的出血事件与华法林治疗者无明显差异；对受试者全因死亡原因的分析发现：①受试者的心血管死亡占72%，仅6%死于非出血性卒中或体循环栓塞；②肾功能下降、COPD、男性、外周血管病及糖尿病患者死亡风险增加；③利伐沙班组和华法林组死亡原因无明显区别。由此可见，房颤患者的最终死因还是要归于其固有的基础疾病。

二、新设计的临床试验

X-TRA研究（n=60）在已经有左房血栓的患者中使用利伐沙班20 mg，治疗6周后观察血栓的溶解情况。结果发现，41%的血栓完全溶解，20%血栓的体积缩小；这个过程中的出血事件很少，几乎没有大出血事件。

ENSURE-AF研究是将依度沙班用于房颤复律的前瞻性研究。研究发现，无论是在电复律之前还是之后，两个剂量组的依度沙班预防卒中、体栓塞和出血方面的事件率与华法林相似。所以依度沙班能够比较安全的用于电复律患者。

PIONEER AF-PCI研究在房颤合并冠心病患者中评价了利伐沙班联合抗血小板药在PCI术后的抗栓效果。结果显示两个利伐沙班组的出血事件明显低于华法林加双抗组。

今年公布的GEMINI ACS 1研究在氯吡格雷或替格瑞洛基础上随机对ACS患者应用利伐沙班或阿司匹林。结果发现各给药组的各类出血发生率基本相似，终点事件发生率也基本相当。

RE-CIRCUIT试验在房颤射频消融患者中评价了不停用达比加群和华法林的安全性。结果发现达比加群的大出血发生率明显少于华法林。

三、真实世界数据

1.前瞻性注册研究

对比ROCKET AF和XANTUS研究的主要结果可以发现，在CHADS2评分匹配的患者中，两研究中受试者的大出血、卒中及体循环栓塞发生率相似，但是XANTUS中的死亡率明显升高，因为XANTUS研究是在真实世界中进行的，所以其死亡率升高也是可以想象的。

XANAP研究是首次在真实世界中展开的、描述利伐沙班在10个亚太国家广泛NVAF人群中使用情况的前瞻性、观察性研究。其中 1133例患者使用利伐沙班20 mg，995例使用了15 mg。结果发现，约有1%的患者发生大出血，重要部位的出血和致命性出血都非常少，胃肠道出血也不足1%；卒中和体循环栓塞发生率也很低。有趣的是，20 mg组与15 mg组相比，15 mg组的出血及全因死亡率都更高，卒中及体循环发生率基本接近。这一现象可能跟15 mg组患者的肾功能不全、老年及各种合并症有关。

2.大数据研究

研究者利用美国两个商业保险数据库对达比加群和华法林各19189例患者进行了倾向性评分分析，结果显示达比加群组的卒中及大出血发生率跟华法林相比均与明显降低。

REVISIT US研究对比了利伐沙班和华法林的临床获益，发现利伐沙班和华法林相比显著减少了47%的颅内出血，非显著性减少缺血性卒中29%，显著减少颅内出血和缺血性卒中复合终点39%。

来自台湾的健保数据也显示，达比加群治疗者的缺血性卒中、颅内出血及大出血发生率要优于华法林。对美国数据库的分析发现，阿哌沙班、达比加群及利伐沙班的安全有效性基本与III期试验一致。

四、逆转剂研究

达比加群逆转剂idarucizumab已在美国上市，预计不久的将来也会在国内上市。

ANNEXA-4研究在67例使用因子Xa抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班及依诺肝素）后大出血的患者中评估了Andexanet Alfa的止血效果。结果临床判断良好止血率达79%；随访中有12例患者发生各种血栓栓塞事件。

小结

◈ 有关新型口服抗凝药物的临床研究十分活跃，将不断给我们提供新的信息；

◈ 正确解读和应用新的信息十分重要；

◈ 新型口服抗凝药物还有很多问题要等待临床试验的新证据；

◈ 遵循指南，提高包括华法林在内的抗凝治疗率是我们面临的重要任务。