随着人口老龄化的进展，血管钙化的发生率呈增加趋势。冠状动脉钙化可导致冠状动脉顺应性降低，心肌灌注受损。临床研究表明，冠状动脉钙化程度能够预测心肌梗死和突发冠状动脉事件死亡的风险。无论在普通人群，还是进行血运重建的冠心病患者，冠状动脉钙化的出现均提示预后不佳。目前研究表明许多因素都参与了血管钙化的发病过程，但其发病机制仍未完全阐明。至今冠状动脉钙化病变仍缺乏完全有效的治疗方法，现有方法均只能起到缓解作用，难以从病因上干预，血管钙化已经成为心血管疾病治疗的瓶颈。
在冠心病患者中，冠状动脉钙化病变并不少见。接受择期经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的患者中，中重度钙化病变比例可达30.8%，而在急性冠状动脉综合征接受急诊PCI的患者中，31.9%有钙化病变。SYNTAX研究显示左主干或三支病变中，钙化比例高达50.6%～54.2%。钙化病变使支架难以到位，膨胀不佳、贴壁不良及支架血栓、再狭窄等风险增加，导致患者手术成功率降低，患者预后较差。急性冠状动脉综合征患者钙化病变PCI术后1年靶血管血运重建率及支架血栓发生率显著高于非钙化病变患者。接受冠状动脉旁路移植术治疗的重度钙化病变患者术后1年病死率亦显著增加。
一、冠状动脉钙化的病因及机制
冠状动脉钙化可分为血管内膜钙化和中膜钙化，血管内膜钙化可能与炎症反应、脂质沉积导致的平滑肌细胞骨化反应相关，而血管中膜钙化则与高龄、糖尿病、慢性肾脏疾病等因素相关。冠状动脉钙化的病因机制尚无定论，研究提示钙磷代谢失衡、核因子－κB受体活化因子配体/骨保护素通路、microRNA参与的调控和炎症因子等均可能在冠状动脉钙化的发生和发展中起到一定的作用。
二、冠状动脉钙化的分类及临床意义
目前对于冠状动脉钙化究竟意味着斑块稳定还是进展，仍存在争议。钙化类型可分为两种：点状钙化与显著钙化。点状钙化发生于覆盖动脉粥样硬化斑块脂质核心的纤维帽，可引起微裂缝和斑块破裂；钙化结节可破坏纤维帽结构，导致血栓形成。研究表明，点状钙化是不稳定斑块的标志之一。反复的斑块破裂、出血和愈合可导致阻塞性纤维钙化斑块形成，常见于稳定性心绞痛和猝死型冠心病患者。
传统概念认为显著钙化是斑块稳定的标志，2015年的一项荟萃分析间接证实了这一观点。该研究显示高剂量他汀治疗较中、低剂量治疗可显著降低冠状动脉斑块负荷（血管内超声检测），同时冠状动脉钙化程度增加。
然而，部分研究认为钙化进展可能独立于动脉硬化斑块的变化，可作为预后不良的独立危险因素。多中心前瞻性MESA研究共纳入年龄45～85岁、冠状动脉CT血管成像钙化积分>0分的患者3 398例，随访时间为7.6年（中位数），结果显示斑块钙化体积增加（冠状动脉CT血管成像检测）是心血管事件发生的独立危险因素（HR＝1.81，95%CI 1.47～2.23）。另一项纳入9 715例患者、随访15年的研究证实，基线钙化积分>400分患者比钙化积分0分患者死亡风险增加可高达4.64倍。
综上所述，冠状动脉钙化与心血管风险增加相关，究竟是钙化本身独立的作用机制造成，还是其仅仅是存在于高危斑块的标志，仍有待进一步研究。
三、评估冠状动脉钙化的影像学方法
冠状动脉CT血管成像为广泛应用的无创评估冠状动脉钙化的影像学手段，可得到冠状动脉钙化积分。研究提示冠状动脉钙化积分对预测无症状、低中危冠心病患者远期全因死亡率有意义，但是否应将其纳入心血管风险评估模型中仍未有定论。未来的成像技术如能对钙化病变分型（包括点状钙化、显著钙化）和分期（包括早期钙化、晚期钙化），可能会对预后的评估起到更大的作用。单纯冠状动脉造影难以准确判定冠状动脉钙化的部位、程度和范围，因此在决定手术策略前，运用腔内影像学手段包括血管内超声（IVUS）、光学相干断层成像（OCT）可以提供钙化病变角度和位置（内膜、中膜）的准确信息，因此IVUS和OCT在冠状动脉钙化病变的诊断和治疗中不可或缺。
四、对冠状动脉钙化病变的干预
（一）药物治疗
多项研究试图寻找能够抑制甚至逆转冠状动脉钙化进展的药物，但大多为阴性结果。Arad等的研究纳入冠状动脉钙化患者1 005例，随机分为他汀组（使用阿托伐他汀20 mg）和安慰剂组，发现他汀组不能抑制冠状动脉钙化。部分研究发现他汀类药物可促进血管钙化的进展。小规模的随机前瞻性研究显示，钙通道阻滞剂、激素和磷酸盐结合剂可以延缓冠状动脉钙化的进程，但目前仍缺乏大规模的前瞻性随机对照试验证据。
另外，药物治疗研究的阴性结果可能与检测方法相关：传统的影像学技术（如超声、CT）只能检测出不可逆的晚期钙化，而新的分子成像技术可检测早期钙化。为了寻找防治钙化的药物治疗新靶点，结合新型监测技术开展临床及基础研究可能是未来的发展方向。
（二）介入治疗
冠状动脉钙化患者PCI手术成功率低、并发症多、预后差，是介入治疗的难题之一，目前临床上常运用一些辅助设备改善钙化病变的顺应性，提高手术成功率。
1．切割球囊
介入医生选择切割球囊处理钙化病变的适应证主要为轻、中度钙化病变。将切割球囊与旋磨术进行对照研究发现，两者的中短期预后差异无统计学意义。应用切割球囊在钙化病变中进行预扩张可使支架充分膨胀，是PCI术中处理钙化病变的重要辅助方法。
2．冠状动脉旋磨术
钻石旋磨头用于重度钙化病变，其旋转速度最高可达200 000 r/min，可将坚硬组织研磨成极微小的颗粒（直径<10 mm）。近年来，冠状动脉旋磨术越来越多地应用于重度钙化变的介入治疗中，是一种安全而有效的辅助治疗方法。Abdel－Wahab等的研究对205例因复杂冠状动脉钙化病变接受旋磨治疗的患者随访15个月（中位数），主要不良心血管事件累积发生率为14.4%，多因素分析证实左心室射血分数降低为主要不良心血管事件唯一的预测因素，研究表明旋磨治疗有效、安全。英国的一项纳入221 669例行PCI患者的注册研究显示，行冠状动脉旋磨术的患者病死率更高，经过分析发现，旋磨治疗的患者年龄更大、合并症更多，表明是高危因素而不是旋磨术影响患者的预后，旋磨术依然是一种安全而有效的辅助治疗手段。
规范操作至关重要：旋磨头的选择从较小的直径开始，逐渐增大（不大于参考血管直径的70%为宜），缓慢推进旋磨导管，避免转速明显下降；旋磨时应采取边进边退的手法；每次旋磨时间不宜过长，时刻警惕并发症的发生。近年来一种新的钙化病变预处理系统，即冠状动脉轨道旋切术系统，得到人们的关注。ORBIT Ⅰ和ORBIT Ⅱ临床研究随访发现冠状动脉旋切装置有较高的手术操作成功率，长期随访不良事件发生率较低，预计未来可能会得到进一步推广。
3．准分子激光冠状动脉斑块消融术
准分子激光术通过冷激光源，以脉冲方式作用于组织，每次脉冲的作用时间仅为135 ns，穿透深度仅为50 μm，通过光化学作用破坏分子键，光热学作用产生热能，光机械作用产生动能，最后将消融的斑块裂解为水、气及微小颗粒，化解钙化病变和支架内狭窄的坚固纤维组织。手术成功率较高，并发症发生率低。我团队近两年已率先完成10余例准分子激光冠状动脉斑块消融术处理中重度钙化病变，手术顺利、成功，随访至今未出现不良事件。准分子激光术是一项创新技术，有待更多研究证实其安全性和有效性，其发展可能成为治疗冠状动脉钙化病变患者的新希望。
4．PCI其他器械的选择
PCI其他器械的选择建议：（1）强支撑力指引导管（例如EBU、XB和Amplatz等指引导管）。（2）亲水涂层或聚合物涂层指引导丝。（3）合适的支架。选择辐射张力强的支架，必要时可选择短支架进行拼接。
Lee等的研究证实，更薄的药物洗脱支架可显著改善旋磨术后患者的预后。在目前临床常用的支架类型中，钢梁厚度Cyper支架为140 μm，Taxus Liberty支架为132 μm，新一代药物洗脱支架Resolute为91 μm，Xience V支架为81 μm，Superia支架甚至薄至65 μm。在处理严重冠状动脉钙化病变时，应优先选择薄梁药物洗脱支架。
（三）外科治疗
既然介入手术治疗钙化病变的并发症多、预后不良，那么冠状动脉旁路移植术是否能给患者带来更多获益呢？
ACUITY研究纳入因急性冠状动脉综合征接受冠状动脉旁路移植术的患者755例，随访1年发现冠状动脉重度钙化为主要不良心血管事件（HR＝1.49，95%CI 1.01～2.21）、死亡或心肌梗死的独立危险因素（HR＝1.77，95%CI 1.18～2.66）。
另一项研究纳入SYNTAX试验中接受冠状动脉旁路移植术治疗的冠心病患者1 545例，随访5年结果表明重度冠状动脉钙化病变为全因死亡率增加的独立危险因素（HR＝1.39，95%CI 1.02～1.89）。
冠状动脉钙化病变可导致靶血管顺应性减低、吻合困难和手术时间增加，并且难以做到完全血运重建，同时远端血管内皮功能障碍、血管床灌注差亦可造成手术预后不佳。
综上所述，随着对冠状动脉钙化机制的深入研究及临床实践中的不断创新，钙化病变将从曾经的难以治疗，到目前的选择性干预，最终达到优化处理的境界。同时，探索新型药物及干预方法将是未来治疗冠状动脉钙化病变的发展方向。
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来源：周玉杰, 吴思婧, 柴萌. 冠状动脉钙化病变治疗的挑战与展望 [J]. 中华心血管病杂志,2017,45( 4 ): 266-269.
