作者 曾庆磊 李冰 付艳玲 张学秀 金磊 张纪元 杨斌 王立峰 张政 王福生 余祖江
解放军第302医院感染性疾病诊疗与研究中心 郑州大学第一附属医院感染病科
我们用解放军第302医院和郑州大学第一附属医院的住院患者数据库设计了一个回顾性的队列研究，用于分析一些可能促进或延缓疾病进展的因素与慢性丙型肝炎（CHC）肝脏相关性死亡之间的关系，以利于临床实践中对患者进行评估。
一、资料与方法
1．资料来源
检索解放军第302医院和郑州大学第一附属医院2002年至2013年住院慢性HCV感染者资料。具体包括CHC、代偿期肝硬化（LC）、失代偿期LC以及CHC相关性死亡的患者。
2．纳入标准
慢性HCV感染时疾病所处的阶段分为CHC、LC和肝细胞癌（HCC）。CHC的诊断依据2011年欧洲肝病学会的丙型肝炎指南。本研究中，LC的诊断主要依据肝穿刺病理检查确诊，或至少2种影像学检查(腹部B型超声、计算机断层扫描及核磁共振成像)联合临床表现确诊，或通过1种影像学方法结合失代偿的表现如上消化道出血、腹水和肝性脑病进行确诊。HCC的诊断主要依据肝穿刺病理检查确诊，或至少上述2种影像学检查确诊，或上述1种影像学检查联合甲胎蛋白(α-fetoprotein，AFP)水平> 400 ng/ml进行确诊。
3．潜在影响因素
具有可影响（包括促进或延缓）疾病进展和死亡的可能、且病例资料中齐全的因素均作为评估因素进行分析。包括诊断慢性HCV感染时疾病所处的阶段、HBsAg状态、抗-HBc状态、人类免疫缺陷病毒抗体（抗-HIV）状态，抗病毒治疗、高血压、糖尿病、饮酒、吸烟史以及病毒性肝炎家族史。本研究中的抗病毒治疗为患者至少联合使用干扰素α和利巴韦林12周以上，不管是否发生病毒学和生物化学应答。干扰素α的剂量主要根据体质量和耐受情况，但普通干扰素α不低于3 MIU、每周3次，聚乙二醇干扰素α-2a/α-2b分别不低于135/50 μg、每周1次；利巴韦林的剂量≥10.6 mg/kg。饮酒史的定义为每周饮酒≥4 d、且至少持续5年。吸烟史的定义为每周至少有4 d吸烟、且至少持续5年。病毒性肝炎家族史定义为直系亲属现症慢性HBV或HCV感染。
4．统计学方法：
分析比例时用χ2检验，死亡组和生存组年龄的比较应用Mann-Whitney U检验。分析潜在影响因素的强度时应用条件Cox比例风险回归模型进行，计算相关影响因素的危险比(HR)及其95%置信区间(95% CI)。在Cox比例风险回归模型中，慢性HCV感染时的诊断阶段为3个层次的序级变量，进入模型前将其转换为哑变量，赋值范围为0～2。统计学处理用SPSS16.0。所有检验均为双侧，P＜0.05为差异有统计学意义。
二、结果
1．研究人群的基本特征
共收集10 812例住院慢性HCV感染者资料，患者住院次数从1～36次不等。本研究中死亡患者共176例，这其中有13例（男性9例，女性2例）患者分别由于非肝脏相关性死亡（5例）和要纳入分析的相关影响因素信息不全（8例）被排除，即163例住院期间死亡的患者被纳入分析；10 636例生存患者中有300例患者由于要纳入分析的相关影响因素信息不全被排除，即剩余10 336例最后1次住院期间仍生存的患者。此外，考虑到HCV感染时间对疾病预后的影响，我们进一步筛选了具有准确输血、血液透析、手术史年份（如果患者进行过多次，以第1次为准）的患者。最终，死亡组纳入分析的患者共有130例，生存组纳入分析的患者共7 811例。死亡组和生存组年龄和性别比例差异有统计学意义，两组HCV感染年数差异无统计学意义。
2．死亡组患者的死因
见表1。其中HCC是CHC患者最常见的死亡诊断，其次是失代偿期LC；最常见的直接死因是失血性休克、肝性脑病以及肝肾综合征。
表1慢性丙型肝炎病毒感染患者死亡的主要死亡诊断和直接死因
3．Cox比例风险回归模型
年龄、干扰素α抗病毒治疗、最初诊断慢性HCV感染时疾病所处阶段、糖尿病、高血压、饮酒和HBsAg阳性均是CHC相关性死亡的影响因素，见表2。
表2慢性丙型肝炎肝脏相关性死亡影响因素的Cox比例风险回归模型
三、讨论
慢性HCV感染者相比未发生HCV感染人群的死亡概率显著升高。有研究提示性别和年龄可影响CHC的预后，本研究根据既往研究将患者年龄分为< 50岁和≥50岁，发现≥50岁组的肝脏相关性死亡风险增加3.15倍。早期诊断慢性HCV感染可能结局较好，先前有研究提示与CHC未合并LC患者相比，CHC合并LC患者死亡概率提高近4倍。我们的研究结果提示与初诊为CHC的患者相比，初诊为LC患者的死亡概率提高2.79倍、初诊为HCC患者的死亡概率提高11.43倍。
慢性HCV感染前10年并不会显著影响患者的死亡率，而如果患者合并其他因素如HBV感染，那么疾病进展会加快。HBsAg持续存在超过6个月提示慢性HBV感染，而抗-HBc阳性提示既往感染HBV。有研究结果提示抗-HBc与慢性HCV感染的预后无关，我们得出了同样的结果；此外，我们发现HBsAg是CHC相关性死亡的危险因素。长期饮酒合并肥胖和病毒性肝炎可损害肝脏。一些研究结果提示肥胖和酒精可协同增加CHC患者HCC和死亡的发生风险；同时，吸烟也被认为是CHC进展和不良预后的危险因素，但也存在争议的研究结果。我们发现，饮酒是肝脏相关性死亡的危险因素，而吸烟不是危险因素；故戒酒对CHC患者有益。糖尿病可增加CHC相关性死亡的风险，我们的研究也证明了这一结论。目前鲜有研究提示高血压与CHC相关性死亡的关系，我们发现高血压是CHC相关性死亡的危险因素。此外，家族史与CHC相关性死亡风险的增加无关。
干扰素α联合利巴韦林在中国仍是CHC的标准疗法，99%发生持续病毒学应答的患者意味着治愈。有研究结果提示即使是LC患者，干扰素α治疗亦能够降低死亡风险。同时还有报道指出不管是否发生病毒学和生物化学应答，每周3次、每次3 MIU的干扰素α治疗3个月可将HCC的发生概率降低2倍。上述研究中涉及的死亡患者较少，本研究包含130例死亡患者，结果提示干扰素α治疗能够降低慢性HCV感染者肝脏相关性死亡风险。近年来，直接抗HCV药物在欧美的上市使CHC的治愈率达到90%～100%，但其能否改变慢性HCV感染者特别是肝硬化患者的长期预后目前尚未可知。
摘自：《中华肝脏病杂志》2017,25( 2 ): 151-153.
