他汀类药物的个体化用药
他汀类药物分为天然化合物(如洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀)和完全人工合成化合物(如氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗伐他汀、匹伐他汀)是最为经典和有效的降脂药物,广泛应用于高脂血症的治疗。除具有调节血脂作用外,在急性冠状动脉综合征患者中早期应用能够抑制血管内皮的炎症反应,稳定粥样斑块,改善血管内皮功能。延缓动脉粥样硬化(AS)程度、抗炎、保护神经和抗血栓等作用。
他汀类药物的副反应:
肌病为他汀类药物最严重的不良反应,肌病的发生率和严重程度均与他汀的剂量呈正相关性,主要表现为肌痛或肌无力,肌病未能及时被发现,仍旧继续用药,则可能导致横纹肌溶解和急性肾功能衰竭。直接影响患者的生存质量及预后,且可影响患者是否应该长期服用他汀的选择。
与肌肉安全性相关的主要基因:
他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂,通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶。阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径,使细胞内胆固醇合成减少,从而反馈性刺激细胞膜表面(主要为肝细胞)低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低。他汀类药物还可抑制肝脏合成载脂蛋白B-100,从而减少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌。
SLCO1B1
研究表明,肌肉安全性与他汀代谢中的关键酶SLCO1B1基因编码的OATP1B1密切相关,将血液中的药物转移至肝脏直接发挥药效或代谢转化成为有活性的物质。
SLCO1B1定位于12号染色体,研究显示SLCO1B1基因具有遗传多态性,其中388A>G、521T>C是两种常见的单核苷酸多态性,可以形成4种单倍型SLCO1B1*1a(388A-521T)、SLCO1B1*1b(388G-521T)、SLCO1B1*5(388A-521C)和SLCO1B1*15(388G-521C)。突变型SLCO1B1基因会引起编码的OATP1B1转运蛋白活力减弱,表现为肝脏摄取药物能力降低,引起他汀类药物血药浓度上升,增加横纹肌溶解症或肌病的发生风险。
APOE
在脂质代谢中APOE作为配体与LDL-r和APOE受体结合,APOE基因定位于19号染色体上,含有>4个外显子和93个内含子。该基因由3个等位基因编码,即E2、E3、E4,在人群中产生6种基因型。研究表明E2等位基因携带者对于他汀类的疗效优于E3、E4携带者,E4携带者疗效最差,胆固醇水平最高。
如何进行基因检测:
检测SLCO1B1基因,预测毒副反应;检测APOE基因预测药物疗效。根据患者基因是否突变,调整用药剂量,使患者得到更精准的治疗。