绝大多数结直肠癌是由腺瘤发展而来的。研究数据显示，选择性环氧酶-2(COX-2)抑制剂的化学预防作用，尤其是塞来昔布(西乐葆，GD Searle公司)，可以降低这些病变的发病率。
塞来昔布和其他相关药物的化学预防作用的应用，目前仍有问题悬而未决，主要是对其心血管风险及其他可能不良反应的顾虑。日前研究者发现一种潜在的生物标志物可以识别获益最多的患者个体，可以指导这些药物的个体化应用。
研究背景
通过对腺瘤组织的研究，研究者寻找到对塞来昔布反应的识别因子。他们的研究聚焦于COX代谢通路中的一些生物标志物。研究发现，在治疗前的药物水平基础上，COX-2和15-前列腺素脱氢酶(15-PGDH)都不是腺瘤复发的预后因素。但是这两项生物标志物都显示出了药物疗效预测强度。
在COX-2高表达和低表达的患者中，塞来昔布都显著降低了腺瘤复发，在COX-2高表达患者中结果则有更显著的趋势。
15-PGDH的表达缺失和塞来昔布获益相关。塞来昔布抑制前列腺素E2(PGE2)的表达，而PGE2是在脂肪酸代谢过程中通过环氧酶产生的一种炎症介质。COX-2可以促进PGE2的表达，15-PGDH则通过降解PGE2发挥肿瘤抑制作用。敲除15-PGDH可增加对致癌物的敏感性。
研究者假设COX-2和15-PGDH的表达可能与塞来昔布的肿瘤预防效应相关。
研究详情
APC研究(塞来昔布腺瘤预防研究)显示，在3年研究终点时，接受400 mg塞来昔布治疗的腺瘤发病高风险患者的病变减少33%，进展期病变减少57%。
当研究者发现药物相关的心脏毒性后，该研究提前终止。截至此时，几乎所有入组患者都已经接受3年药物治疗。研究者决定再额外监测2年来评估治疗的安全性和有效性。
在5年时，服用低剂量(400 mg)塞来昔布患者腺瘤发病率降低41%，服用高剂量(800 mg)患者发病率减低25%。
Dana-Farber癌症研究所Wang等通过分析APC研究中的组织样本来验证他们的假设。在最初的2035例患者队列中，有1295例(71%)患者具有生物标志物数据。这些数据最终被用于本研究的分析。
APC研究参与者的腺瘤组织通过免疫组化技术评估其COX-2的表达(高表达 vs 低表达)和15-PGDH的表达(表达 vs 缺失)。通过联合变量来估计肿瘤组织PGE2的水平，将病例分为PGE2低水平(COX-2低表达/15-PGDH表达)和PGE2高水平(COX-2高表达/15-PGDH表达;COX-2高表达/15-PGDH缺失;或COX-2低表达/15-PGDH缺失)两组。多数PGDH表达缺失，PGE2呈高水平。
在安慰剂组(440例)中，15-PGDH缺失率为88.2%，COX-2高表达率为6.4%，90%患者为PGE2高水平;在塞来昔布组患者中，15-PGDH缺失率为88.9%，COX-2高表达率为9.1%，91.8%患者为PGE2高水平。这和文献报道的水平相一致。
研究结果
在接受安慰剂治疗的患者样本中，COX-2高表达和低表达患者腺瘤复发率无区别，提示治疗前COX-2水平不是腺瘤复发的预后因素。
研究者随后发现在COX-2高表达和低表达患者中，塞来昔布都能降低腺瘤复发风险。和安慰剂组患者相比，在COX-2高表达患者中，塞来昔布组患者腺瘤复发风险较基线降低52%(RR=0.37，P=0.0001)。在COX-2低表达患者中，塞来昔布同样可降低腺瘤复发风险，但是降低程度较低(30.5%;RR=0.64，P<0.0001)。这些发现提示COX-2更高水平表达可预测患者对塞来昔布疗效更好。
15-PGDH的表达和腺瘤风险轻度降低相关(RR=0.73，P=0.15;风险降低17.7%)，但是其缺失和风险显著降低相关(RR=0.60，P<0.0001;风险降低33.8%)。研究结果提示15-PGDH不是腺瘤复发的预后因素，而是塞来昔布疗效的预测因素。15-PGDH表达患者或不能从塞来昔布治疗中获益。他们发现腺瘤预估PGE2水平得到的结果和15-PGDH分析的结果一致。并没有明确证据显示PGE2低水平亚组患者可从塞来昔布治疗中获益(RR=0.95，P=0.82;风险降低0)。而对于PGE2高水平患者，腺瘤风险显著降低(RR=0.59，P<0.0001;风险降低34.9%)。研究结果提示PGE2是许多腺瘤患者(并非全部)肿瘤发生的重要驱动因素。
评论
美国梅奥诊所的Frank A. Sinicrope在对该研究的讨论中指出，未来的研究在于精准预防，生物标志物可用于选择最可能获益的患者群体。祝贺研究者和他们的努力使得肿瘤精准预防成为可能。但是，他还指出，由于COX-2高表达和15-PGDH表达患者样本量较小，导致对生物标志物的分析效力不足。15-PGDH表达缺失可预测塞来昔布获益，但是具体机制不清，仍有待进一步研究。
