当地时间8月1日，FDA加速批准了nivolumab用于治疗儿童或成人，既往接受过5-FU/奥沙利铂/伊立替康治疗后进展，微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配基因修复缺失（dMMR）的转移性结直肠癌。

FDA推荐该PD-1抑制剂用量为240mg IV, d1, 14d/cycle，直到病情进展或毒性不能耐受。

该批准根据Checkmate142 Ⅱ期研究结果。

主要内容

Checkmate 142 Ⅱ期临床试验是一个国际、多中心、开放的临床研究，入组的患者包括MSI-H和微卫星稳定的患者。患者被随机分入单药nivolumab组（以下称单药组）和nivolumab联合ipilimumab组。

主要研究终点为客观有效率（Overall Response Rate, ORR），次要研究终点包括无进展生存（Progression Free Survival, PFS）、总生存（Overall Survival, OS）和安全性。

FDA对单药组的74例的MSI-H或dMMR结直肠癌患者进行了审查。

主要结果

在该74例患者的队列中，中位年龄为55岁（26-79岁），59.5%的患者为男性。所有患者的ECOG评分都为0-1分。

大部分患者（54.1%）至少接受了3线以上的治疗，72%的患者既往接受过5-FU、奥沙利铂和伊立替康治疗。

BRAF突变（16%）或KRAS（35%）的患者相加超过半数。

在单药组全组中，ORR为32%（24/74; 95%CI, 22-44），2名患者达CR，22名患者PR。中位缓解持续时间（DoR）终点尚未达到。

53名患者既往接受过5-FU、奥沙利铂和伊立替康的治疗。该亚组中的ORR为28%（n=15; 95%CI, 17-42）。该组的CR率为1.9%，PR率为26%。mDoR终点尚未达到。

安全性方面，全等级不良反应发生率为68.9%，最常见的为疲乏（23%），腹泻（21.6%），瘙痒（13.5%），脂肪酶上升（12.2%），红疹（10.8%）。

3/4度不良反应可见于20.3%的患者中，包括脂肪酶上升（8.1%），疲乏（1.4%）和腹泻（1.4%）。

45.9%的患者停药，原因包括疾病进展（36.5%），治疗相关毒性（5.4%），最大临床受益（1.4%），患者决定（1.4%）和同意出组（1.4%）。没有治疗相关死亡发生。

小结

FDA审查的该队列数据表明，nivolumab治疗既往接受过5-FU/伊立替康/奥沙利铂治疗的，dMMR和MSI-H的结直肠癌患者具有较高的有效性和可耐受的安全性。

该74个病例队列也在今年的ASCO GI上进行了汇报。汇报者指出，不论PD-L1表达情况、BRAF突变状态、KRAS突变情况如何，有无林奇综合征（Lynch Syndrome）病史，患者均能从nivolumab治疗中获益。

由于dMMR或MSI-H的患者从传统化疗获益的可能性不大。所以，该类患者治疗的挑战性非常高。在免疫治疗中临床研究的成功无疑是该领域的一大突破。

一般来说，加速批准的结果为暂时性的，还需在截止日期前补齐进一步的循证医学证据，期待checkmate 142 Ⅲ期临床研究结果的公布。

来源：

[1] Overman MJ, Lonardi S, Leone F, et al. Nivolumab in patients with DNA mismatch repair deficient/microsatellite instability high metastatic colorectal cancer: update from CheckMate 142. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl 4S; abstract 519).

[2] FDA Approves Nivolumab for MSI-H or dMMR Colorectal Cancer, onclive.com.