长期以来，抗精神病药的相对疗效及副作用始终是临床医师高度关注的话题。近年来，有三项meta分析从不同角度对这一课题进行了探讨，包括两项网络meta分析和一项针对直接比较的meta分析。一项发表于12月J Clin Psychiatry的文章中，印度国家精神卫生及神经科学研究所精神药理学系Chittaranjan Andrade博士对这些研究进行了回顾。以下为主要内容：
一、非难治性精神分裂症：15种药物比较
Leucht等开展了一项网络meta分析，针对15种抗精神病药的疗效及其他6个转归指标进行了直接及简介比较。研究共纳入212项比较抗精神病药和安慰剂单药治疗急性精神分裂症谱系障碍的随机对照研究，共43,049名受试者，研究时长4-12周。以病情稳定、阴性症状为主、现患躯体疾病或难治性患者为对象的研究被排除在外。
研究证据数量最多的药物为氟哌啶醇、奥氮平和利培酮，患者平均年龄38岁，平均病程12年。三分之二（n=144）的研究为药企驱动。仅有9项研究针对的是初发精神病患者。
研究主要发现见下表：
精神病理学评分
基于PANSS和BPRS减分，所有15种抗精神病药的疗效均显著优于安慰剂。具体而言：
▲ 治疗效应值高：氯氮平（标准均数差[SMD] 0.88）；
▲ 治疗效应值中等：氨磺必利（0.66）、奥氮平（0.59）、利培酮（0.56）、帕利哌酮（0.50）；
▲ 治疗效应值低：佐替平、氟哌啶醇、喹硫平、阿立哌唑、舍吲哚、齐拉西酮、氯丙嗪、阿塞那平、鲁拉西酮、伊潘立酮（SMD 0.33-0.49）。
需治数（NNT）较小提示药物疗效更优，氨磺必利的NNT最小，为6；氟哌啶醇的NNT最大，为20。就疗效而言，不同药物之间差异很大。抗精神病药分层中，氯氮平位居最高位置，其次是氨磺必利、奥氮平和利培酮。
治疗中断
总体治疗中断率为35%。停药患者中，最常见的原因为疗效不佳（40%），而副作用仅占17%。奥氮平、氨磺必利及氯氮平在全因停药方面具有一定优势。重要的是，几乎所有抗精神病药的全因停药率均显著低于安慰剂。
体重增加
相比于安慰剂，除氟哌啶醇、齐拉西酮和鲁拉西酮外，其他所有抗精神病药均可带来显著的体重增加。伊潘立酮、氯氮平、佐替平和奥氮平引发体重增加的效应最为显著（SMDs, 0.62-0.74）。
锥体外系反应（EPS）
相比于安慰剂，使用氯氮平者发生EPS的风险最低（OR, 0.30），氟哌啶醇最高（OR, 4.76）。
镇静
分析显示，氨磺必利、帕利哌酮、舍吲哚和伊潘立酮不造成具有统计学意义的镇静，但OR值尤其是95%置信区间提示，这些药物也只是涉险过关。其他药物中，镇静风险从低到高依次为：阿立哌唑（OR, 1.84），鲁拉西酮（OR, 2.45），利培酮（OR, 2.45），氟哌啶醇（OR, 2.76），阿塞那平（OR, 3.28），奥氮平（OR, 3.34），喹硫平（OR, 3.76），齐拉西酮（OR, 3.80），氯丙嗪（OR, 7.56），佐替平（OR, 8.15）和氯氮平（OR, 8.82）。
血催乳素升高
分析显示，没有一种药物可显著降低血催乳素水平；阿立哌唑（SMD, −0.22）距离统计学意义仅一步之遥。相比于安慰剂，喹硫平、阿塞那平、氯丙嗪、伊潘立酮并不显著升高血催乳素；7种药物可升高血催乳素水平，由低至高分别为奥氮平（SMD, 0.16），齐拉西酮（SMD, 0.25），鲁拉西酮（SMD, 0.34），舍吲哚（SMD, 0.45），氟哌啶醇（SMD, 0.70），利培酮（SMD, 1.23）和帕利哌酮（SMD, 1.30）。分析所纳入的RCT未包含有关氯氮平、氨磺必利和佐替平的数据；然而，本次分析之外已有充足证据显示氨磺必利和佐替平可导致血催乳素水平的升高，而氯氮平则并无充分证据。
利培酮和帕利哌酮升高血催乳素的效应强于其他所有药物，包括氟哌啶醇；氟哌啶醇升高血催乳素的效应则强于除利培酮、帕利哌酮、氯丙嗪和舍吲哚外的其他所有药物。
QT间期延长
鲁拉西酮、阿立哌唑、帕利哌酮和阿塞那平并不显著延长QTc，其中鲁拉西酮缩短QTc间期的趋势，以及阿塞那平延长QTc间期的趋势均未达统计学意义。其他药物均可显著延长QTc间期，效应从弱到强依次为：氟哌啶醇（SMD, 0.11），喹硫平（SMD, 0.17），奥氮平（SMD, 0.22），利培酮（SMD, 0.25），伊潘立酮（SMD, 0.34），齐拉西酮（SMD, 0.41），氨磺必利（SMD, 0.66）和舍吲哚（SMD, 0.90）。这些RCT缺乏针对氯氮平、氯丙嗪和佐替平的可用数据。
其他问题
Meta回归分析中，氯丙嗪剂量＞600mg/d疗效更佳，但锥体外系反应并无相应增加；氟哌啶醇剂量＜12mg/d（甚至是7.5mg/d）可有效减少锥体外系反应，而不损失疗效。
直接与间接比较结果不一致的情况较轻，并不影响总体结果；在不同的敏感性分析中，上述发现大体上也没有变化。去除安慰剂或氟哌啶醇组，以及考虑剂量、停药率、盲法、药企支持、研究时长、疾病慢性程度、研究发表年份等因素后，疗效转归基本保持一致。
二、难治性精神分裂症：12种药物比较
Samara等也开展了一项基于贝叶斯框架的网络meta分析，比较了12种抗精神病药单药治疗针对难治性精神分裂症的疗效。分析共纳入了40项单盲或双盲RCTs，共5,172名受试者。
受试者平均年龄为39岁，72%为男性，平均病程16年，入组前平均入院7次。所有RCT时长均≥3周，中位时长为11周。平均脱落率为30%，涉及氯氮平、氟哌啶醇、奥氮平和利培酮的RCTs分别为20、15、14和12项，由于数据原因，阿立哌唑、奋乃静和氯普噻吨未被纳入分析。
研究主要发现见下表：
疗效
被纳入分析的药物包括以下九种：氯丙嗪、氯氮平、氟奋乃静、氟哌啶醇、奥氮平、喹硫平、利培酮、舍吲哚和齐拉西酮。
▲ 奥氮平显著优于喹硫平、氟哌啶醇和舍吲哚（SMDs, 0.29-0.46，相当于PANSS 6-10分）；
▲ 氯氮平显著优于氟哌啶醇和舍吲哚（SMDs, 0.22-0.40, 相当于PANSS 5-8分 ）；
▲ 利培酮显著优于舍吲哚（SMD, 0.32, 相当于PANSS 7分）。
其他比较未发现显著性差异。氟哌啶醇、氟奋乃静、舍吲哚在疗效金字塔中处于最底层。
网络分析中，奥氮平、氯氮平和利培酮在改善阳性症状方面显著优于喹硫平（SMDs, 0.33-0.43, 相当于PANSS 2-3分），而氯氮平和利培酮则显著优于氟哌啶醇（SMDs, 0.27-0.29, 相当于PANSS 2分左右）。针对阴性症状，奥氮平显著优于氯氮平、利培酮、氟哌啶醇、氯丙嗪和舍吲哚，SMD从0.14至0.44不等，相当于PANSS 1.0-2.5分；齐拉西酮优于氯丙嗪和舍吲哚（SMDs, 0.26-0.44）。
利培酮、氯氮平和奥氮平带来治疗应答的可能性均为氟哌啶醇的2倍。其他配对比较未发现具有统计学意义的显著差异。
停药率
相比于氟哌啶醇和氟奋乃静，奥氮平可显著降低全因停药率（OR分别为0.56和0.24）；其他配对比较未发现显著差异。就疗效欠佳停药而言，氯氮平显著优于氟奋乃静、氟哌啶醇、喹硫平和利培酮（ORs 0.08-0.44; NNT, 6-10）, 氯丙嗪和奥氮平优于氟哌啶醇和氟奋乃静（ORs, 0.04-0.27; NNTs, 5–7），利培酮也优于氟奋乃静（OR, 0.19; NNT, 7）。
研究者还开展了一系列亚组、敏感性及Meta回顾分析，包括对患者的难治性程度进行了区分，结果并无新的发现。该研究主要结果如下：
三、难治性精神分裂症：氯氮平 vs.其他药物
Siskind等开展了一项常规meta分析，对氯氮平和其他抗精神病药治疗难治性精神分裂症的疗效及安全性进行了比较。分析共纳入了21项研究中的25组比较，受试者共2,364人。对照药包括奥氮平（9项研究）、利培酮（7项研究）、氟哌啶醇（5项研究）、氯丙嗪（2项研究）和喹硫平、齐拉西酮（各1项研究）。
其中，8项研究由对照药物的生产厂商提供资金支持，2项研究由氯氮平生产厂商赞助。研究时长6-78周不等；以3个月为临界值，共包括21项短期比较及13项长期比较。
研究主要发现见下表：
疗效转归
总体而言，在改善阳性症状、阴性症状及总体精神病理学状况方面，氯氮平显著优于对照药物，且优势在短期研究中更为明显。
敏感性分析则得到了一些有趣的结果：在除外对照药厂商赞助的研究后，氯氮平在短期和长期研究中的优势均很明显；相比于对照药，氯氮平的剂量一般都不足；如果仅考虑那些氯氮平与对照药剂量相差不太悬殊的研究，氯氮平的疗效优势进一步得到了加强。针对儿童患者的对照（共3组）中，氯氮平相比于对照药的优势非常明显。
排除纳入药物不耐受患者及采用单盲设计的研究并不改变研究结果；将氯氮平分别与第一代或第二代药物比较，结果同样类似。短期治疗时，氯氮平显著优于奥氮平、氟哌啶醇和氯丙嗪，但长期治疗时，氯氮平并不显著优于奥氮平，短期和长期治疗均不显著优于利培酮。
其他转归
无论是短期比较还是长期比较，氯氮平组的研究完成度均与对照组相当，副作用也与该药的一般情况相符。
四、总体推荐
很多抗精神病药并未出现在meta分析中。对于依匹哌唑和卡利拉嗪，原因可能在于meta分析开展时，这些药物的数据仍不可用；对于布南色林，原因可能在于以英文发表的RCT数量较少。其他抗精神病药，如奋乃静、舒必利、左舒必利、匹莫齐特、五氟利多、三氟拉嗪、氟哌噻吨等，RCT可能未满足meta分析作者的入组标准。
针对非难治性精神分裂症患者的研究显示，氨磺必利和奥氮平似乎是权衡疗效及全因停药率后较为理想的治疗选择。然而，临床医师仍需意识到，其他因素也应纳入处方考量中，如氨磺必利的血催乳素水平升高，以及氯氮平和奥氮平的镇静及体重增加，诸如此类。我们需要知道，A药在某一方面优于B药，而B药在另一方面优于C药，这种比较中，大多数优势的效应值均较小。选药时，副作用的考量或许应该优于疗效的考量，同时需要个体化及患者的知情参与。
有趣的是，对于非难治性患者而言，很多近年来问世的抗精神病药，包括阿立哌唑、喹硫平、齐拉西酮、阿塞那平、伊潘立酮、鲁拉西酮等，往往处于疗效的下半区；帕利哌酮是唯一的例外。这一发现可能并非队列效应。另外，回归分析显示，RCT发表的年份并不影响结果。
很多较新的抗精神病药，包括鲁拉西酮、利培酮、帕利哌酮、齐拉西酮，其锥体外系反应的风险均较高；从这一意义出发，上述药物与传统意义上的“非典型”似乎有所出入；好消息是，新药发生迟发性运动障碍的风险较为少见。
不同meta分析的结果并不能独立于其原始数据源而外推。例如，针对非难治性精神分裂症的meta分析结果并不能外推至年轻、初发患者、阴性症状突出、共病躯体疾病、难治性及病情稳定的患者。
五、针对氯氮平地位的具体建议
作为难治性精神分裂症的重要治疗选择，氯氮平在其中一项网络meta分析中并未体现出相比于其他第二代抗精神病药的优势，令人颇感意外。
事实上，这一结果可能的解释有很多。例如，氯氮平在RCTs中的剂量可能不足（例如在对照药物赞助的研究中）；很多重要的氯氮平研究未被纳入分析，原因在于氯氮平臂未采用盲法；严重难治性患者在研究中的比例可能过低等。此外必须加以考虑的是，氯氮平可带来某些特定获益，如改善攻击行为、降低再入院风险、降低自杀风险等。纳入研究范围更广的直接比较meta分析显示，就疗效而言，氯氮平针对难治性精神分裂症仍是一骑绝尘。
文献索引：Chittaranjan Andrade. Antipsychotic Drugs in Schizophrenia: Relative Effects in Patients With and Without Treatment Resistance. J Clin Psychiatry 2016;77(12):e1656–e1660
参考文献：
1. Leucht S, Cipriani A, Spineli L, et al. Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis. Lancet. 2013;382(9896):951–962. PubMed doi:10.1016/S0140-6736(13)60733-3
2. Samara MT, Dold M, Gianatsi M, et al. Efficacy, acceptability, and tolerability of antipsychotics in treatment-resistant schizophrenia: a network meta-analysis. JAMA Psychiatry. 2016;73(3):199–210. PubMed doi:10.1001/jamapsychiatry.2015.2955
3. Siskind D, McCartney L, Goldschlager R, et al. Clozapine v. first- and second-generation antipsychotics in treatment-refractory schizophrenia: systematic review and meta-analysis. Br J Psychiatry. 2016;209(5):385–392. PubMed doi:10.1192/bjp.bp.115.177261
4. Andrade C. Cardiometabolic risks in schizophrenia and directions for intervention, 1: Magnitude and moderators of the problem. J Clin Psychiatry. 2016;77(7):e844–e847. PubMed doi:10.4088/JCP.16f10997
5. Kane JM, Correll CU. The role of clozapine in treatment-resistant schizophrenia. JAMA Psychiatry. 2016;73(3):187–188. PubMed doi:10.1001/jamapsychiatry.2015.2966
6. Mustafa FA. Use of clozapine in schizophrenia. JAMA Psychiatry. 2016;73(10):1097. PubMed doi:10.1001/jamapsychiatry.2016.0976
7. McEvoy JP. Use of clozapine in schizophrenia. JAMA Psychiatry. 2016;73(10):1097–1098. PubMed doi:10.1001/jamapsychiatry.2016.1241
