日前，John J. Miller博士对抑郁症及抗抑郁药进行了全面回顾，原文发表于Psychiatric Times。以下为主要内容：
一、抑郁：人类最沉重的负担之一
尽管抑郁在不同文化背景及年代下都很常见，但其识别率及治疗率仍很低。目前，抑郁症仍是全球范围内致残的最常见原因之一，也是自杀的显著高危因素——根据美国疾控中心的数据，自杀已成为全美排名第十位的死因。
事实上，抑郁症的治疗手段相当丰富（表1）；然而在临床实践中，尤其是精神科的某些亚专科下，完全治愈抑郁很有难度。我们有很多抗抑郁药可供选择，但对于具体患者而言并无明确的“一线药物”。STAR*D研究显示，老牌SSRI西酞普兰单药治疗下，仅有49%的患者症状改善≥50%，仅有37%获得了临床治愈（remission）。更早的病例研究显示，抑郁症患者的临床治愈率在30%左右。
表1 抑郁症的部分治疗方式
一些人批评称，抗抑郁药与安慰剂并无区别；然而，大量循证学证据均证实了抗抑郁药的疗效。尽管达不到“魔法药丸”的程度，但住院病房的工作人员可以告诉你，抗抑郁药绝对能帮到患者，有时甚至可以救命。
还有批评称，抗抑郁药被过度处方了，不信可以看保险公司的数据库。这些数据同样有问题：抗抑郁药的临床功效绝不仅仅是治疗抑郁，不能仅用抑郁症患者的数量去衡量。抗抑郁药最初确实用于治疗抑郁；然而时至今日，此类药物已经有了很多其他治疗指征（表2）。除FDA批准的适应证外，抗抑郁药还常常被超适应证使用。研究者称，抗抑郁药在焦虑障碍、双相障碍、睡眠相关障碍治疗中的使用可以部分解释其处方量的增加。
鉴于我们对抑郁神经生物学及治疗的了解仅有区区一百年历史，精神科应该对目前已取得的成就感到骄傲。然而，在新型抗抑郁药的研发方面，我们似乎已经堕入了单胺假说的舒适区。
表2 抗抑郁药已获批准的其他适应证
二、“上古时代”的抗抑郁药
现在的医生很难想象没有监管部门的时代：药物尚未接受安全性及疗效方面的系统评估，就已经开给了病人。以美国为例，1906年，西奥多·罗斯福总统签署了食品及药品法案，FDA的雏形诞生；到1930年，FDA的骨架已经形成，并逐渐开始要求新药提供安全性及疗效证据；1962年，作为对欧洲沙利度胺事件的回应，美国国会正式通过了《Kefauver-Harris药品修正案》，该法案赋予了FDA极大的权力。
1958年及1959年，FDA各批准了一种抗抑郁药上市，详见下文。然而在此之前，很多西药及草药已经上市用于治疗抑郁。例如，使用乳香精油及圣约翰草治疗抑郁的历史已有数百年。作为可口可乐（Coca-Cola）的一种早期成分，可卡因（Cocaine）也具有抗抑郁效应。1904年，可口可乐去除了可卡因成分，仅保留咖啡因作为精神活性成分。1935年，苯丙胺上市，用于治疗发作性睡病及抑郁。
（图片来源：pinsdaddy.com）
1938年，ECT首次获批用于治疗严重抑郁，直到70年后的今天仍是抗抑郁治疗的金标准，应答率约74%，临床治愈率50%。然而，ECT的种种问题限制了其临床应用。
三、单胺假说：有关结核与高血压的侦探故事
抑郁症的单胺假说于上世纪五十年代首次提出，逐渐统治了抗抑郁新药研发及临床治疗。
与医学史上其他很多故事一样，抗抑郁药的发现也属于“无心插柳柳成荫”。1952年，人们从萝芙木（印度蛇根木）中提取出了利血平，并发现了该成分的降压功效；在印度，该成分被长期用于治疗“疯癫”。由于利血平可直接且不可逆地抑制囊泡单胺转运体，游离态5-HT、NE、DA无法转运至突触前神经末梢，进而容易被酶降解。其结果是，血压下来了，抑郁风险上去了。另外，突触多巴胺的减少的确可以改善精神病，但却导致了帕金森症状。
作为单胺假说的另一个证据，1952年，人们发现异烟肼可以抑制胞质内的单胺氧化酶（MAO），进而升高神经元5-HT、NE、DA水平。当时异烟肼正在用于治疗结核病，而医生也确实发现患者的心境、食欲及幸福感显著提升。Robitzek及Selikoff指出，在客观指标改善之前，患者的主观感觉通常已有显著进步。
1957年，Roland Kuhn发现，抗组胺药物氯丙嗪的一种衍生物具有显著的抗抑郁疗效，尤其是对于精神运动性迟滞的患者，并成功研发了丙米嗪，代号G22355。1958年，异烟肼获FDA批准上市；1959年，丙米嗪获批上市。这两种药物为目前所有抗抑郁药提供了机制基础。1961年，Julius Axelrod发现丙米嗪可在猫体内抑制NE再摄取。1965年，Joseph Schildkraut对所有单胺假说的证据进行了总结，巩固了调节单胺递质在未来药物研发中的核心地位。1970年，Julius Axelrod获得了诺贝尔生理学或医学奖。
四、作用机制：卡在了单胺假说？
尽管在过去五十年间，我们始终致力于探索人类大脑，但目前FDA批准的所有抗抑郁药仍然在围绕5-HT、NE、DA系统做文章。新的靶点也有尝试，但暂时无一成功。
治疗精神病性障碍时，氯氮平表现全能且疗效优势明显，进而奠定了自己的金标准地位。然而在抑郁症领域，目前并没有这种金标准式的药物，临床选药往往基于众多因素的全盘考虑，包括症状、功能损害、是否有生命危险、既往治疗史、个人偏好、共病、动力情况以及是否原因参与其他治疗手段，如认知行为治疗或人际治疗。为了更好地进行个体化治疗，充分掌握各种抗抑郁药的药效动力学及药代动力学特征有助于药物的选择。
表3 精神科部分药物-药物/食物相互作用
在抗抑郁药不那么丰富的时代，鉴于MAOI对饮食的限制及潜在严重躯体并发症的风险（表3），丙米嗪获批上市后，三环类抗抑郁药（TCAs）随即成为抗抑郁药的首选。随后，大量TCAs获批上市，各种TCA与NE转运体、5-HT转运体、组胺H1受体、毒蕈碱型胆碱能受体及肾上腺素能α1受体的亲和力有所不同，构成了TCA大家族。
随后，四环类抗抑郁药（TeCAs）问世，包括阿莫沙平、马普替林，以及米氮平。然而，米氮平并不显著抑制单胺再摄取，其主要机制为拮抗α2、5-HT2A、5-HT2C、5-HT3及组胺受体。
尽管比MAOIs安全，但TCAs同样存在显著的不良反应，且过量可致死。MAOIs及TCAs的不良反应导致人们开始研发更新的抗抑郁药，当然还是围绕这三大神经递质系统。不过，通过改良药物结构，药物分子与其他一些受体的亲和力更低，进而避免了很多麻烦及危险的副作用。
目前，安非他酮是第一种也是目前唯一一种NE及DA再摄取抑制剂。另外在美国，氟西汀是唯一一种过量安全性得到证明的SSRI。SSRIs之后，SNRIs的应用也日渐广泛。
除了5-HT转运体外，其他新型抗抑郁药往往拥有针对5-HT受体亚型的效应：
· 曲唑酮、萘法唑酮：5-HT再摄取抑制、5-HT2A受体拮抗
· 维拉唑酮：5-HT再摄取抑制、5-HT1A受体部分激动
· 伏硫西汀：5-HT再摄取抑制、5-HT1A受体激动、5-HT1B部分激动、5-HT1D/5-HT3/5-HT7拮抗
五、疗效差不多，选药是难题
表4 STAR*D研究步骤
STAR*D是迄今为止规模最大的有关抑郁症治疗的前瞻性研究，共纳入了3671名抑郁症患者；治疗共分四步，患者依次进行，直至主要转归——临床治愈（表4）。
本项研究的一个重要发现在于，当患者在第一步接受西酞普兰单药治疗未获痊愈时，换用安非他酮SR、舍曲林及文拉法辛ER的治愈率并无显著差异。这一发现强调了患者初始治疗无应答或无法耐受时换用新药的难度——上述三种药物分属不同类别，而作用机制似乎并不影响总体治疗应答情况。并且，第一步和第二步治疗的临床治愈率相当；第三步和第四步看起来似乎更积极（如使用TCA及MAOI），但临床治愈率反而远低于第一步和第二步。
Cipriani及其合作者回顾了1991-2007年间的117项随机对照研究，共25,928名受试者，并比较了安非他酮、西酞普兰、度洛西汀、艾司西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、米那普仑、米氮平、帕罗西汀、瑞波西汀、舍曲林及文拉法辛的疗效及安全性。主要转归为应答及脱落的患者比例。结果显示，艾司西酞普兰及舍曲林的总体疗效及耐受性转归最好。
不出意料的是，结果一出，编辑部收到了大量邮件，对研究设计及结论提出了批评及不同的看法。
六、增效治疗：来自朋友圈的一点儿帮助
当抗抑郁药单药治疗效果不满意时，其中一种策略是联合其他治疗手段。第一种获FDA批准的抗抑郁药增效治疗手段是阿立哌唑，时间为2007年；2009年，喹硫平XR及奥氟合剂获批。2015年，依匹哌唑获批。
还有很多增效治疗手段虽然尚未获得批准，但临床使用已有数十年，如锂盐、甲状腺激素、神经兴奋剂及丁螺环酮。上世纪八十年代，MAOI治疗部分应答的患者可谨慎联用低剂量的TCAs；直至今日，这一方案仍偶尔使用。其他常用的抗抑郁药联用方案包括SSRI/SNRI+安非他酮、SSRI/SNRI+TCA、SSRI/SNRI+萘法唑酮/曲唑酮/米氮平。临床医师应了解这些药物的药效动力学及药代动力学，并选用机制互补的药物。
近期一项文献综述中，S-腺苷甲硫氨酸（SAMe）、L-叶酸、Ω-3脂肪酸及维生素D均拥有疗效证据。其中，SAMe和L-叶酸都可以为单胺类递质的合成输送“弹药”。保健品的优点在于不需要处方。人们使用圣约翰草治疗抑郁已有数百年历史，其机制可能是抑制5-HT再摄取。
结语：从可口可乐到5-HT受体亚型调节
过去一百年中，我们在探索抑郁的过程中发生了很多大事；然而，很多真相仍有待发现，而且已经到了超越单胺假说的时候。本文对抗抑郁药研发进展的时间线进行了回顾，下一期内容将探讨不同抗抑郁药在药效动力学及药代动力学方面的差异。
文献索引：Miller JJ. Antidepressants, Part 1: 100 Years and Counting. Psychiatric Times.
