肝内胆管细胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是发生于胆管二级以下分支的腺癌，也是次于肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的第二位原发性肝脏恶性肿瘤，约占原发性肝癌的10%～20%。ICC发病率存在明显的地域性差异，但在全世界绝大多数国家其发病率呈逐渐上升趋势。由于该病早期诊断极为困难，目前又无确切有效的非手术治疗方法，加上该病具有高度恶性的生物学行为，导致多数患者就诊后短期内死亡，即使行根治性切除，术后5年总生存率也仅为30%左右。因此，重视与加强ICC的研究是提高其诊治水平，改善其预后的重要措施。
一、ICC起源
传统认为，ICC起源于肝内胆管上皮细胞，而近来的研究结果证实，ICC还可起源于肝细胞、干细胞以及胆管旁腺体细胞。不同的细胞起源，完全可能造成不同的生物学行为，因此，对每一个ICC患者，判断其细胞起源可能对于个体化诊疗起到一定作用。
二、高危因素的研究与监测
早期诊断困难，69%患者在诊断时已为Ⅲ、Ⅳ期。既往研究结果提示ICC的发生主要与肝吸虫、原发性硬化性胆管炎、肝内胆管结石相关，与乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒慢性感染无关，但近期研究结果显示，HBV、丙型肝炎病毒感染也是ICC发生的高危因素。在我国，ICC发生的主要危险因素包括：肝内胆管结石、HBV感染（包括隐源性HBV感染），以及各种原因特别是HBV所致的肝硬化等；对这些高危人群的监测将有助于ICC的检出，提高其早期诊断率。
三、发病机制的研究
对于HBV感染相关的ICC，其发病机制可能与HCC存在着许多相似性，包括发病年龄、性别，以及肝炎、肝硬化等方面，近期有报道HBV相关ICC患者p53突变率较高，也与HCC一致，说明两者有相似的发病分子机制。而未感染HBV的ICC则不然，KRAS突变率高，几乎仅见于未感染HBV的ICC，表明未感染HBV的ICC可能存在另外的发病机制。一组国际上最大系列ICC基因突变谱的研究结果证实：ICC相关突变基因25个，其中8个为可能的驱动基因：p53、KRAS、IDH1、PTEN、ARIDA、EPKK1、ECE2、FYN；同时还发现存在线粒体基因(如MT-ND4、MT-ND5、MT-CO1、MT-ND1、MT-ND6及MT-CO3等)的突变，以及三条信号转导通路KRAS/PI3K、p53/细胞周期通路、转化生长因子β/Smad-4通路因子的突变，这为ICC的发生提供了重要理论基础，也提示Warburg效应在ICC发生中可能起到重要作用；该研究结果为今后血清学诊断与靶向治疗提供了重要的基础。
四、ICC临床诊断
ICC早期多无明显症状，如有症状也无特异性，CA19-9、癌胚抗原是目前较为有效的血清学指标，尤其是CA19-9≥1 000 U/ml，可能与转移相关，但胆道梗阻、肝内胆管结石、肝硬化等也可升高，且其灵敏度、特异度均不理想，分别为62%、63%。有报道认为CYFRA21-1的特异度可能高于CA19-9，MiRNA-21、MiRNA-221等非编码RNA也可能成为诊断标志物，但均需深入探讨。
明确诊断主要依赖于影像学和病理学检查，影像学检查对病灶大小、多少、部位、分期的判断，及治疗方法的选择都有重要意义。但影像学检查各有特点，应根据临床需要选择。通常，超声检查是基本的筛查方法；磁共振成像对ICC定性诊断可能优于CT，同时对肝内病灶的诊断以及界限判断有利；CT对血管侵犯以及局部淋巴结转移有较好的作用；正电子发射断层显像/X线计算机体层成像（PET-CT）对肝外病灶的发现有较好的价值。
五、ICC治疗
手术依然是ICC治疗的首选方法，但首诊时仅15%的患者有手术机会；且手术后5年生存率为25%~35%。肝移植是否作为ICC适应证一直存在争议，主要是5年生存率仅10%~18%。近年有报道，严格选择< 2 cm的ICC，肝移植可能获益。射频消融治疗ICC的效果虽不及HCC，但对< 3 cm的单个病灶，以及手术后残留或局部复发者可能获益。经动脉插管化疗栓塞的治疗作用有限；随着放射治疗技术的发展，如射波刀、重离子放疗等，其对ICC的治疗价值值得探讨。吉西他滨联合顺铂或奥沙利铂，对于不能手术的进展期ICC是一种选择。
六、ICC靶向治疗
到目前为止，ICC无标准的靶向药物，但随着突变基因检测技术的进步，以及药物研究的进展，使得精准治疗成为可能；应用新一代测序技术对新鲜冻存的ICC组织进行外显子测序，或通过对ICC组织切片深入研究寻找突变基因，及从外周血中寻找循环肿瘤DNA，并根据突变基因，选择有效药物，这已使部分患者的肿瘤得到控制，生存期延长。但肿瘤的异质性，以及有无针对性药物、药物诱发的耐药等，依然是非常复杂且必须面对与研究的问题。同时ICC有较高的程序性死亡配体1（programmed death ligand-1, PD-L1）的表达，这为今后PD-1及PD-L1的应用奠定了基础。未来，模式动物(PDX)完全可能为ICC敏感药物的筛选提供重要的研究模型。
来源:王庆,周华邦,胡和平.肝内胆管细胞癌的现代认识与发展[J].中华肝脏病杂志, 2017,25(05): 336-338.
