PPI长期处方有风险

作者Wai Keung Leung来自香港玛丽医院，其明确表示，根据PPI使用的时间和剂量效应，在开具长期使用PPI的处方时，即使患者已经根除了幽门螺杆菌，也得注意与之有关的胃癌发生风险。该文已经发表于10月31日的Gut杂志。不过，研究者指出，这是一项观察性研究，尚难以证实其原因和影响因素。

争议

不过，诺福克东弗尼亚医学院胃肠科主任David A. Johnson博士认为，该项最新研究和现有的美国FDA泮托拉唑强制性随访研究结果有冲突，该研究认为在长期使用PPI未观察到胃癌风险增高。Johnson博士也受邀对该项研究进行评论，认为该项研究存在“地理偏倚”，因为这项研究来自香港，且胃癌在亚洲人群中较为常见。在新的研究中，Leung博士和其同事片面的关注于幽门螺杆菌的感染和胃癌的关系。 

研究者的解读

研究者指出，幽门螺杆菌的根除可以降低33%－47%的胃癌发生率，但是在根除幽门螺杆菌后，仍然有不少人罹患胃癌。虽然，大众认为PPI治疗是安全的，然而，其会恶化胃萎缩，特别是对于那些感染了幽门螺杆菌的人。在近期的一项荟萃分析中发现在长期使用PPI的人群中，大概增加了43%的胃癌发生风险，但无法调节幽门螺杆菌这一主要的混杂因素。

通过全港健康数据库，Leung 博士及其同道比较了2003年－2012年63397例使用三联7日疗程成功根除幽门螺杆菌患者并分别使用PPI和组胺2受体拮抗剂(H2RA)的胃癌发生率。

相比H2RA，PPIs更能抑制胃酸的产生，在之前的研究中，也未显示H2RA与胃癌发生风险增加有关。因此，研究者选择H2RA作为阴性对照组。

在中位随访时间7.6年间，一共有153例(0.24%)患者在进行幽门螺杆菌根除术后出现胃癌。在进行胃癌确诊时，没有患者检测出幽门螺杆菌阳性，但都患有长期的胃炎。胃癌确诊平均年龄为71.4岁，从幽门螺杆菌根除到胃癌发生平均为4.9年。

研究者将倾向评分进行调整后，发现服用PPIs至少一周一次的患者，其胃癌的发生风险增加了两倍以上 (hazard ratio [HR], 2.44; 95% confidence interval [CI], 1.42 - 4.20)。倾向性评分调整后，服用PPI和未服用PPI的患者，其每10,000人每年胃癌发生的绝对风险差异为4.29。

研究人员证实服用H2RA的患者，其胃癌发生风险没有增加(HR, 0.72; 95% CI, 0.48 - 1.07), 这进一步予以“长期服用PPIs导致胃癌发生风险升高“的论据以支持。

通过肿瘤的生长位置将研究进行分层，明确服用PPI可以增加非贲门胃癌的发生风险(HR, 2.59; 95% CI, 1.42 - 4.72)，但不增加贲门癌 (HR, 1.97; 95% CI, 0.57 - 6.82)的发生风险。当然，对这个亚组的数据进行解释时应谨慎，因为贲门癌的样本量相对较小。

胃癌的发生与长时期的PPI使用有关，使用1年及以上的HR为5.04 (95% CI, 1.23 - 20.61)，2年及以上的HR为6.65 (95% CI, 1.62 - 27.26)，3年及以上的HR为8.34 (95% CI, 2.02 - 34.41)。

此外，使用PPI的频率越高，则其胃癌发生风险更大。与至少一周使用一次的研究组相比，随着PPI使用的频率增加，胃癌的发生风险增加越迅猛。使用PPI1周1次的患者，其胃癌发生的HR为2.43 (95% CI, 1.37 - 4.31)，当使用频率增加到1日1次时，HR增加到4.55 (95% CI, 1.12 - 18.52)。

本研究还进行了各种敏感性分析，效果均十分显著。

本研究的优劣

本研究的一大优势是数据全部来源于大型的人群健康数据库，数据信息完善，包含后继的诊疗信息，最大程度的减少了各种选择及回访偏倚。设置了严格的出组条件和调整了倾向性评分，以避免潜在的混杂因素干扰结果。此外，患者全部成功根除了幽门罗杆菌，避免了干扰，这也是本研究的一大优势。

本研究的劣势在于，在一些胃癌相关风险因素上，研究者缺少信息的录入，比如：饮食、家族史以及经济状态。

尽管本研究纳入了超过63,000例的幽门螺杆菌 感染者，但少部分的胃癌病例仍不足以对PPIs不同剂量及疗效予以评估。

研究团队还注意到服用PPIs的患者，相比未服用者，其接受内镜检查的机会更高，因此在随访过程中，容易出现偏倚，这部分人群能发现更多的胃癌。

Johnson博士谈到本研究还有另一个缺点是胃癌的关键性人口变量，比如：吸烟、饮酒、肥胖、家族史等都未进行分析。他还对PPI相关的研究进行了观察：“PPIs潜在的某些影响可以随着时间而消失，最有可能的解释是这些影响是指示性的混杂因素。”

本研究的影响

尽管本研究存在缺陷，但这是第一个对长期服用PPIs进行观察的研究，尽管在入组前，已经对幽门螺杆菌进行了根除，但研究者发现了胃癌发生风险升高的新的相关因素。长期使用PPIs进行胃酸的深度抑制，可能引起萎缩性胃炎恶化，这也许是长期使用PPIs可以使得胃癌发生风险增加的原因。

放瘤娃点评：

PPIs广泛应用于包括慢性胃炎在内的消化系统疾病的治疗当中，在本研究结果发布后，既不能谈PPIs色变，但又要提高警惕，如何寻找疗效产生与胃癌发生之间的时间窗口期，将是下一步医务工作者应该重视的问题。

参考文献

https://www.medscape.com/viewarticle/887863