对长期PPI治疗相关的不良结果的整体生物学解释通常基于胃酸抑制或这些药物的特殊作用。许多都是基于通过动物模型或可疑临床相关组织培养获得的数据。下面，我们探究最突出的一些相关结果的生物合理性。

1. 肾脏：急性和慢性肾脏疾病

提出的针对急性和慢性肾脏疾病的机制是，PPI对肾脏的一种罕见但很特殊的作用，导致复发性急性间质性肾炎（AIN）。AIN是一种体液和细胞介导的变态反应，导致肾间质和肾小管炎症。PPI引起的AIN可能是轻微的，无全身过敏表现。老年人可能有特殊的风险，奥美拉唑引起的AIN的首次报告是1992年，随后报道了更多的AIN病例，最近的流行病学研究表明，PPI的使用与慢性肾脏病的复发有关。 

2. 大脑：痴呆

PPI使用和痴呆的生物学原理取决于2种可能的机制，即维生素B12缺乏和脑β淀粉样蛋白水平增高。维生素B12缺乏与认知能力下降有关。以往流行病学研究表明胃酸抑制和维生素B12水平降低之间存在联系。

PPI引起的胃酸减少可能导致末端回肠可吸收的膳食蛋白结合维生素B12释放受损。最近的动物数据表明，一些质子泵抑制剂可能与大脑酶相互作用。

在小鼠淀粉样蛋白模型中，Badiola等观察β-淀粉样蛋白水平的升高可能是由于反γ分泌酶BACE1的活性。另一种解释是β淀粉样蛋白水平的升高是通过小胶质细胞溶酶体的降解减少。这一过程可能是由于空泡型H⁺-ATP酶受到抑制，导致pH升高和β淀粉样肽清除减少，这是阿尔茨海默病痴呆症的一个主要病理特征。

3. 骨：骨折与骨质疏松症

提出的一种机制涉及到胃酸度减少及随后的高胃泌素血症。前者可能导致钙和维生素B12吸收不良，后者继发甲状旁腺功能亢进症。维生素B12缺乏可导致与骨强度降低有关的高同型半胱氨酸血症。

在动物模型中，PPI治疗引起的高胃泌素血症导致甲状旁腺增生，使骨密度降低。此外，有限的证据表明理论上PPI可能抑制破骨细胞液泡膜质子泵，从而减少骨吸收。但是，抑制破骨细胞液泡膜上H⁺-ATP酶需要的奥美拉唑浓度大约是抑制胃壁细胞上H⁺/K⁺-ATP酶所需浓度的800倍。质子泵抑制剂口服不太可能在亚细胞密封区达到如此高的浓度。因此，对破骨细胞的质子泵的作用不太可能与生理有关。

4.心脏：心肌梗死

质子泵抑制剂可能与肝脏细胞色素P450 2C19同工酶酶竞争，从而在急性冠脉综合征患者中抑制氯吡格雷的活化。这会增加冠状动脉血栓和心肌梗塞风险患者血栓形成的可能性。

另一种机制是降低氧化亚氮合酶活性。与这一领域的许多联系和生物合理性相似，这些研究结果在很大程度上被限制在体外研究。

5. 结肠：艰难梭菌感染和显微镜下结肠炎

PPI降低胃内酸度会影响肠道正常菌群的组成。虽然艰难梭菌孢子不受胃液酸度的影响，但通常可被胃酸破坏的繁殖体可能在PPI使用相关的酸性环境中生存，因此易感染。然而，最近的体外实验质疑这些假设的生物学机制。

PPI药物属于与显微镜下结肠炎有关联的药物。荷兰一项以人群为基础的病例对照研究，有关显微镜下结肠炎与PPI使用的优势比为7.3（95% CI，4.5-12.1）。尚无病理生理机制来解释这种关联，但可能与PPI引起的细胞间紧密连接功能和结肠微生物改变有关。

6. 肺：肺炎

PPI诱导胃酸减少可能导致胃内需氧菌的生长，随后可能导致微量吸入和肺定植，并可能导致肺炎。此外，PPI干扰中性粒细胞功能，可能进一步增加细菌性肺炎的风险。然而，这一发现是完全基于体外研究，其意义是不确定的。

7. 肌肉：肌病

PPI与非甾体类抗炎药（NSAID）或他汀类药物联合用药已被报告导致横纹肌溶解。他汀类药物通常是由CYP3A4代谢，质子泵抑制剂在不同程度上抑制这种酶。因此，该机制涉及PPI治疗对他汀类药物代谢的抑制，从而导致剂量相关的副作用，包括肌病。

8. 血液：贫血

PPI使用者贫血的主要机制是通过降低胃液酸度，减少了铁和维生素B12的吸收。当胃液pH值大于3，铁离子不降为亚铁离子，从而降低吸收。钴胺素是一种高度结合蛋白质的水溶性维生素。在正常胃酸状态中，盐酸和胃蛋白酶作用释放钴胺素，让其结合唾液R蛋白。钴胺素内因子复杂，使钴胺素能被回肠末端吸收。PPI引起的胃酸过少干扰这种吸收过程，导致贫血。 

9. 肝：肝性脑病

有关PPI与肝性脑病（HE）的风险增加的关系已经提出了两种机制。第一种是肠道菌群的改变，PPI的使用可能会导致小肠细菌过度生长。第二种机制包括胃液酸度降低使维生素B12减少。低水平的维生素B12可能是肝移植术后发生肝性脑病的预测因子。

10. 胃：胃底腺息肉

理论上胃酸抑制可使壁细胞增生，导致组织学变化及息肉。PPI的使用也可能诱发胃底腺囊肿和胃底黏液阻塞。

质子泵抑制剂作为目前治疗效果比较好的新一代抑制胃酸分泌的药物，相比于H2受体抑制剂一类，作用位点不同且有着不同的特点，夜间的抑酸作用好、起效快，抑酸作用强且时间长，副作用发生率偏低等优点让其成为治疗消化性溃疡，反流性食管炎（GERD）和消化道幽门螺旋杆菌感染的先锋类药物，更是广泛应用于减少药物性对消化道刺激，治疗由于药物引发的消化道出血等领域。

医学上的一句格言是：所有药品都应以最低有效剂量和最短时间给予。这不仅仅适用于PPI，更适用于其他药物。长期质子泵抑制剂的并发症应受到医生和患者的重视。我们应提高对PPI安全问题的认识，运用恰当的工具减少用药干扰并量化所遇到的相关不良结果。有关质子泵抑制剂严重并发症的证据是薄弱的，不应该阻止恰当剂量下针对适应症的处方使用。

文献来源：Complications of Proton Pump Inhibitor Therapy.Gastroenterology 2017 Jul;153(1):35-48