调脂领域的新进展

胆固醇理论不断完善

新的循证医学证据进一步不断巩固“胆固醇理论”。百年“胆固醇理论”从“假设－理论－原则”的发展，锁定了冠心病的病因，即LDL-C。LDL-C降得低一些，心血管事件更少些。

降胆固醇新药不断出现

1.胆固醇吸收抑制剂依折麦布

IMPROVET-IT研究显示，与单用他汀类药物治疗相比，在他汀类药物治疗基础上加用依折麦布可使高危患者的LDL-C显著下降，并能进一步降低心血管事件风险。这项研究最重要的意义在于其开启了联合用药，把他汀和非他汀药物联合在一起使用，可进一步降低LDL-C，同时获得心血管的好处。

2.PCSK9抑制剂Evolocumab

多项研究证明了PCSK9抑制剂Evolocumab（全人源化单克隆抗体）降低LDL-C水平的安全性和有效性。2015年8月，Evolocumab于欧美上市。

2017年3月，FOURIER研究在美国心脏病学年会（ACC2017）上发布，结果发现患者注射Evolocumab（140mg每隔一周或420mg每月一次）后22个月时复合终点事件（心梗、卒中、心血管死亡、冠脉血运重建及不稳定心绞痛住院）风险降低15%；而治疗组的次要终点（心梗、卒中或心血管死亡）风险降低20%。

此外，Evolocumab联合他汀治疗不仅减少了严重的终点事件，还使受试者平均LDL-C降低了30mg/dL。

3.胆固醇酯转运蛋白（CETP）抑制剂

CETP抑制剂作为一种调脂药物曾经带来无限的期待，但多项阴性研究结果却给我们泼了冷水，例如ACCELERATE试验等，多种CETP抑制剂的研发陷入僵局。不过，公布于ESC2018年会的REVEAL研究获得阳性结果。

REVEAL研究结果证实，在10或20mg/d阿托伐他汀（中国），20或80mg/d阿托伐他汀（其他国家）基础上，加用100mg/d Anacetrapib，平均随访4.0年，相比于对照组LDL-C下降约40%，HDL-C升高105%，显著降低冠脉死亡、心肌梗死和血运重建的一级复合终点9%。

改善预后的疗效治疗1年后才开始显现，分析结果主要来自其降低LDL-C的效应上，而非升高HDL-C。Anacetrapib耐受性良好，轻微升高血压和肾小球滤过率，降低新发糖尿病的趋势。不过，其是否上市存在不确定性，能否开启调血脂药物的新篇章（升高HDL-C降低心血管病死亡率）将拭目以待。

小结：迄今为止，3种降脂新药-胆固醇吸收抑制剂、PCSK9抑制剂和CETP抑制剂均是与他汀联合使用取得心血管方面的理想结果，而单独应用降低LDL-C并未带来更多获益。他汀类药物在心血管疾病的一级和二级预防中的核心和基础地位不可动摇。

老年患者降脂治疗常见的几个误区

全球各个指南不尽相同，但都缺乏更多老年人，特别是>80岁的老年患者降脂治疗安全性的可靠数据，造成临床无所适从。欧美指南推荐高强度大剂量他汀，不过有评论称这是“后他汀时代”之前的无奈之举，并非最佳选择。现在，非他汀类新型降脂药只要能降低LDL-C，也会有抗动脉粥样硬化（AS）的作用。

误区之一：老年患者用大剂量他汀

强化降脂不等于强化他汀，是强化降低LDL-C的目标（降幅或目标值达标）。临床实践表明大剂量他汀获益有限（6%瓶颈），副作用增加，依从性和费效比差。

研究显示，与<65岁的患者相比，相同剂量的他汀可使老年患者的LDL-C多降低3%～4%，多数老年人使用中、小剂量的他汀即可使血脂达标。此外，老年患者肝肾功能下降，应该从低中剂量开始，可以用中等强度他汀。

他汀与非他汀类药物（依折麦布）联合应用可更有效降低LDL-C，减少心血管事件发生率，且药物不良反应较低，效价比高，是老年人较好的降脂方案。

误区之二：他汀伤肝

“他汀是否伤肝”可能是中国患者问的最多的问题之一，这与中国是个乙肝大国，脂肪肝常见有关，患者更关注肝酶的升高。首先应该跟病人解释，他汀不是肝毒药，是抑制肝脏合成胆固醇，一过性肝酶升高不超过正常值高限3倍不需要停药。不过，活动性或急性肝炎/肝病患者不宜用。

误区之三：他汀使新发糖尿病增多

他汀使新发糖尿病增多是有这方面的数据，不过对这些数据进行的分析显示，这种情况多见于尚未发病但已是糖尿病的易发人群，比如肥胖、糖耐量异常， 并且与他汀剂量过大相关。

有研究表明，长期服用他汀每导致一例新发糖尿病的同时可减少9个心脑血管病风险，况且糖尿病是可以控制的，因此人们不用过度担心。

误区之四：他汀加快衰老，引起痴呆、癌症

这也是病人非常关心的问题，不过这仅是传闻，因为他汀目前已用于临床近30年并无该方面的数据报道。

不少患者担心胆固醇过低（<1.8mmol/L）会出现副作用，因而减半剂量甚至停药，改用保健品，这必然导致血脂反弹升高，增加心脑血管风险。现有研究发现，在相对短的时间内将LDL-C降至30mg/dL并未见认知功能障碍。

误区之五：他汀引起肾功能减退

目前也没有他汀引起肾功能减退的相关临床证据。由于老年患者肾功能随年龄增长而减退，肌酐合成减少可能造成部分肾功能不全的老年人肌酐水平“正常”，误判病情。所以必须认真评估肾功能，及时调整药物种类、剂量。

误区之六：老年人血管已经硬化，不必服用他汀

迄今虽然缺乏专为80岁以上高龄老年患者设计的用他汀防治ASCVD的临床试验证据，但是LDL-C已明确是ASCVD的最主要的危险因素，老年患者更须注重降脂。年龄不应成为老年人（>80岁）应用他汀的障碍。

总结

降脂领域新药的不断出现，调脂管理策略的持续更新，为老年患者ASCVD的防治提供了坚实的循证依据。老年心血管病患者仍需重视降脂，应根据个体状况和合并用药情况，充分评估，合理选择调脂药物，以改善生活质量，降低病死率和减少心血管事件。