CheckMate-017和CheckMate-057研究是两项在NSCLC患者中进行的关键性III期开放随机对照临床试验，评估了Nivolumab（3mg/kg，每2周给药一次）与标准治疗多西他赛（75 mg/m2，每3周给药一次）在既往含铂双药化疗期间或之后进展的晚期非小细胞肺癌患者中的应用。结果显示Nivolumab治疗组的长期生存获益明显，3年总生存率（OS）达17%，较化疗提高了一倍以上（多西他赛治疗组为8%）。这是目前PD-1抑制剂对比化疗用于NSCLC二线治疗中报道过的时间最长的随访数据，对临床实践具有重要指导意义。

问题一：为什么针对CM-017和CM-057要做汇总分析呢？

陆舜教授：这是首个评估 Nivolumab对比多西他赛在经治晚期NSCLC患者中的汇总长期生存数据，体现了让晚期患者长期生存的概念。同时这也是第一次报道三年生存率， CheckMate-017和CheckMate-057研究结果在《新英格兰》杂志上发表时主要报道了中位生存期。此前针对转移性肺癌，不管是化疗还是靶向治疗，很少有三年生存率和五年生存率的数据报道。免疫治疗长期随访数据在今年的CSCO发布，是这次报道最主要的亮点，而且是以前没有报道过的。

问题二：根据目前的研究证明，哪部分患者从PD-1抑制剂Nivolumab治疗中获益呢？

陆舜教授：目前的证据表明，在二线治疗中，Nivolumab不加选择，患者都能获益。此次发布的汇总数据，以及之前报道的CheckMate-017 / CheckMate-057研究数据都证实了这一点。

问题三：晚期非小细胞肺癌患者现有的治疗方案是什么，免疫治疗如Nivolumab与现有的治疗方案相比有什么特点，临床如何应用？

陆舜教授：Nivolumab单抗在CheckMate-017和CheckMate-057这两个非常重要的临床研究当中所涉及的患者群不同，一个是鳞癌患者，一个是非鳞癌患者，两篇文章都发表在《新英格兰》杂志上。目前晚期非小细胞肺癌患者的标准治疗就是化疗，对于所有肺癌患者，化疗的标准就是多西他赛；培美曲塞只在非鳞癌当中有适应症。所以基本上所有研究都以多西他赛作为参照组。

Nivolumab单抗等免疫抑制剂在跟多西他赛化疗的比较当中显示了较好的疗效。Nivolumab单抗的两个研究都证明了这一点。PEMBRO单抗的Keynote010研究也取得了非常好的结果，发表在《柳叶刀》杂志，随后PD-L1抑制剂Atezolizumab的临床研究数据也于今年1月份在《柳叶刀》杂志发表，充分证明了免疫治疗优于化疗。

问题四：请您谈一下联合用药以及耐药后的治疗策略，目前这方面的探索经验，以及您对Nivolumab与其他抗肿瘤药物联合应用有何期待与展望？

陆舜教授：免疫治疗毒性相对较低，患者耐受性较好，所以免疫治疗与各种药物的联合应用正在进行很多研究。传统联合治疗大概有两类，一类是免疫与免疫的联合，例如Nivolumab与Ipilimumab的联合，在CheckMate-012一期研究中，其缓解率、PFS时间，乃至两年OS率，都相对较高。免疫跟免疫的联合目前主要有两个大型的三期临床研究，分别以CTLA-4抑制剂加PD-1抑制剂，与单药、化疗进行比较。第二类是免疫与化疗联合，今年报道过一个二期临床研究是化疗+PEMBRO，与化疗单药相比，免疫治疗联合化疗的疗效比标准化疗显著提高，并且两年生存率非常高。这个结果已经得到美国FDA批准一线治疗适应症。当然前提条件必须要做KEYNOTE-189研究。很多研发机构也都在尝试免疫治疗与化疗的联合应用。

问题五：研究显示Nivolumab治疗晚期非小细胞肺癌的长期生存是优于化疗，您在大会上也说了，汇总人群的三年生存率达到了17%，这对今后的临床治疗有什么影响？

陆舜教授：我们知道转移性非小细胞肺癌，如果没有所谓驱动基因的表现，三年生存率非常低，基本上不到1%，这部分患者大多在两年内就过世了。而免疫治疗药物问世以后，至少有17-18%的患者有可能长期生存。目前CA209-003研究一期临床已经随访五年，五年生存率基本在16%左右。我们知道世界卫生组织曾经对慢性疾病有一个定义：什么叫慢性疾病？就是中位的五年生存率。肺癌，转移性肺癌，在免疫治疗之前，美国的数据显示5年生存率都不到5%；而现在可以达到16%，翻了三倍多，这个具有非常重要的意义。我们将有可能使一部分肺癌成为慢性疾病，而这个数字也得到黑色素瘤的支持。在转移性黑色素瘤当中，采用Ipilimumab治疗，十年生存率达到了20%。如果有15-16%的肺癌患者能够活过十年，那么我们距离肺癌作为慢性疾病的控制就不会太遥远了。

问题六：现在中国市场上靶向药物以及化疗药物比较多，免疫肿瘤治疗药物相比靶向药物的优势有哪些？免疫治疗药物现在尚未进入中国市场，你怎么看待免疫肿瘤药物在中国的前景？

陆舜教授：首先靶向治疗一定要有靶点，没有靶点是没有治疗价值的。当然EGFR突变在中国人群或者东方人群中比例较高，腺癌的比例为50%左右，总体人群大概为30%左右。但是在西方人群中突变概率很低。而这一类免疫治疗药物目前在二线治疗是不选择患者的，患者受众很广。我们知道现在Nivolumab单抗已经有九个瘤种的适应症，而靶向治疗只是在一种肿瘤当中的一部分有适应症。所以对总的肿瘤五年生存率的改善，靶向治疗是跟免疫治疗无法相提并论。在五年生存率方面免疫治疗会给整个肿瘤人群带来显著改善，而这种改善具有里程碑意义。靶向治疗相对选择性更高，他的受众人群更少，而免疫治疗，受众人群更广泛。

肿瘤免疫治疗药物在中国的注册临床研究有几个正在进行，但是CheckMate-078是最快的一个。CheckMate-078研究已经完成患者入组，目前数据正在随访当中，应该会在2018年公布。CheckMate-078研究具有里程碑意义，因为我们第一次开始不但直接攻击肿瘤，而且改善了患者的免疫状况，这在以前肺癌治疗史上是没有过的。

问题七：随着对免疫治疗用药经验的积累，目前已经开始探索最佳的应用时长，您认为PD-1抑制剂的最佳治疗时间应该是多久？

陆舜教授：今年ESMO大会上报道了一项CheckMate-153研究。CheckMate-153研究是一个主要在社区医院进行的IIIB／IV期研究，在既往经治的NSCLC患者中评估nivolumab持续用药和固定用药（1年）的疗效对比，观察患者的临床获益情况。研究结果显示持续用药显著优于固定用药（1年）。而持续用药1年以上的疗效如何还需要更长时间的追踪性临床试验验证。

问题八：免疫治疗跟现有治疗手段相比，有什么特点？临床具体应该怎么用？

陆舜教授：免疫治疗显著延长了患者的PFS，以及OS，另外缓解率也比化疗相对较好，毒性比化疗低，可以说是完胜化疗。免疫治疗的四项研究都被美国FDA批准作为标准治疗，在患者标准化疗失败以后使用，但具体给药方式不同，主要分为两周疗法和三周疗法。

问题九： PD-L1表达水平对Nivolumab获益的预测价值，在鳞癌与非鳞癌有什么区别？

陆舜教授：在鳞癌的研究当中，二线治疗没有看到PD-L1的表达与疗效的关系，表达高和低，疗效是一样的。但是在非鳞癌当中我们可以看到PD-L1表达高的患者更容易获益，在其他几个PD-L1抑制剂当中也看到了类似结果。所以目前在鳞癌当中，我们无法判断疗效与PD-L1表达是否有关系；但是腺癌当中可以判定有关，值得我们进一步探索。

问题十： Nivolumab相比化疗的优势，在鳞癌中似乎更为显著，如何评价其在鳞癌中的应用前景？

陆舜教授：实际上鳞癌跟腺癌HR下降是一样的，也就是说获益的相对比例是一样的。针对腺癌，我们可供选择治疗的药物相对更多，比如说化疗药物，毒性相对较低。而鳞癌当中可供选择的药物非常少，所以Nivolumab对鳞癌的临床意义更大。

问题十一：对于可能获益的患者人群，免疫治疗能否更早介入呢？比如说辅助治疗，或者是新辅助治疗？

陆舜教授：辅助治疗的临床试验，目前有几个药物正在进行；新辅助治疗也有小样本的报道，大样本的临床试验也在进行。但是大家知道，辅助治疗的临床试验没有十年不会出结果，所以最起码还要等七八年才能知道结果。我们在转移性患者取得成功以后就尝试在早期患者当中进行临床试验。今年报道过针对亚太患者人群的研究在相对早期的，也就是三期患者放疗以后应用也有显著改善。

问题十二：免疫治疗会有什么毒副作用，安全性怎么样？

陆舜教授：免疫治疗总体比化疗安全，但是免疫治疗也有其相对独特的毒副反应，个别毒副作用比较严重。随着对免疫治疗用药越来越广泛，我们也碰到一些以前化疗或者是靶向治疗不常见的免疫毒性，这个需要我们共同提升认识以及对于毒副作用的处理。但是总体来说，免疫治疗是非常安全的。