ALK重排是非小细胞肺癌（NSCLC）患者中一类特殊的分子亚型。最近随着药物研发的多个突破，ALK阳性NSCLC患者的诊疗地图在逐渐发生着改变。
克唑替尼是第一种应用针对ALK/ROS1基因重排的TKIs，在ALK阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）的Ⅲ期临床研究中，克唑替尼较化疗相比显著改善了患者的客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）。
虽然大多数ALK阳性患者接受克唑替尼治疗有效，如EGFR TKIs一样，一线应用克唑替尼等ALK抑制剂也会最终会出现进展、耐药。
二代ALK TKIs的崛起
为了克服克唑替尼耐药，又出现了Alectinib、Ceritinib、Bragatinib等多种二代ALK TKIs，在既往应用克唑替尼进展的ALK阳性NSCLC中疗效显著，FDA也批准了二代ALK TKIs二线治疗的适应证。而二代ALK抑制剂并不“满足”于此，以Alectinib为首的ALK抑制剂开始向一线治疗发起猛烈冲击。
图片来源：Lancet
ASCO 2016上，日本开展的对比Alectinib和克唑替尼一线治疗的Ⅲ期临床试验J-ALEX Ⅲ期研究结果公布，Alectinib较克唑替尼相比，可以显著延长提高患者的ORR（91.6% vs 78.9%）和PFS（终点未达到 vs 10.2个月），该研究也在Lancet主刊上发表。
ASCO 2017上，欧美开展的相同研究——ALEX研究结果表明，由独立评审委员会评估的中位PFS，Alectinib组为25.7个月（95%CI: 19.9—未达到），而对照组为10.4个月（95%CI: 7.7-14.6个月）（HR=0.50, 95% CI: 0.36–0.70; p<0.0001）。并且，Alectinib可将中枢神经系统（CNS）中疾病进展的风险降低84%（HR=0.16, 95% CI: 0.10-0.28; p<0.0001）。
如此高的ORR和PFS，可能让Alectinib也成为一线治疗的选择之一。原本应用作为克服克唑替尼耐药的二代TKIs 代表性药物Alectinib冲击一线治疗有望获得成功，就已造成了类似三代EGFR TKIs的困扰。一旦一线应用Alectinib耐药，该如何进行治疗呢？
三代TKIs——耐药解决能手冲一线
还好，ALK通路中还有一颗冉冉升起的“新星”保驾护航，那就是三代ALK TKIs——劳拉替尼。但是由于临床疗效显著，这一种三代TKIs也不甘默默“隐居”在二线治疗中，开始了对一线治疗的探索……
ALK抑制剂耐药机制
2016年7月发表在Cancer Discov.上的一篇综述较好地诠释了现今对一代、二代ALK抑制剂耐药性突变的研究进展。
图片来源：Pubmed, PMC Free Articles
如上图所示，接受克唑替尼治疗后发生ALK耐药性突变的概率为20%，其中L1196M概率最高。而应用二代ALK TKIs治疗后，出现ALK耐药性突变的概率大大上升，最容易出现的G1202R发生率在21%-43%之间。
图片来源：Pubmed, PMC Free Articles
而根据ALK TKIs对于各种耐药细胞株作用研究表明，劳拉替尼可以对绝大多数的已知ALK耐药型突变有效。
对于G1202R突变来说，克唑替尼、色瑞替尼、阿雷替尼、Brigatinib和劳拉替尼的IC50分别为381.6, 124.4, 706.6, 129.5, 49.9（单位nmol/L）（PS: IC50越小，说明该药物对细胞株越敏感，＜50nmol/L一般认为敏感度较强）。
所以，劳拉替尼是目前为止唯一针对G1202R耐药型突变细胞株敏感的药物。而G1202R恰恰为接受二代ALK TKIs后出现概率最高的耐药类型。
劳拉替尼冲击一线
2017年4月，FDA基于劳拉替尼对既往接受过1个以上ALK抑制剂治疗的疗效表现，授予劳拉替尼突破性疗法认定。
图片来源：ASCO.org
2017年ASCO上，Shaw教授汇报了该Ⅰ/Ⅱ期研究的数据更新，结果表明，在既往接受过至少1种以上ALK抑制剂的患者中，劳拉替尼的ORR相当可观，根据患者既往接受治疗线数的不同，ORR可达25%-57%（如上图），在脑转移中也有较好的疗效。
但是，不甘充当“耐药克星”的劳拉替尼在本届WCLC上发表了含一线治疗ALK/ROS-1阳性NSCLC患者的Ⅱ期临床研究数据。
该研究纳入了275例既往接受/未接受过治疗，伴或不伴有/无症状脑转移的ALK/ROS1阳性NSCLC患者，根据Biomarkers状态的不同分为6个队列进行研究。
结果表明，在既往未接受过治疗的ALK阳性NSCLC患者中，劳拉替尼的ORR高达90%（95%CI, 74-98），颅内ORR可达75%（95%CI, 35-97），生存数据有待进一步随访。
主要的不良反应包括血胆酯醇升高（81%）、高甘油三酯血症（60%）、水肿（43%）、周围神经毒性（30%）、体重上升（18%）、认知影响（18%）、心情影响（15）、疲乏（13%）、腹泻（11%）等。
目前，另一项对比克唑替尼与劳拉替尼在一线NSCLC患者中有效性与安全性的研究CROWN已经进入Ⅲ期研究阶段。那么，问题来了：如果劳拉替尼同样可以超越克唑替尼，成为一线治疗的另一选择，它很有可能会引起与AZD 9291完全相同的故事，在驱动基因突变的靶向治疗中，我们将会期待更多的远期OS随访结果尽快公布……（待续）
参考文献
1. Solomon BJ, Mok T, Kim DW, Wu YL, Nakagawa K, Mekhail T, et al. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med. 2014;371:2167–2177.
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3.Felip E, Bauer TM, Solomon B, et al. Safety and efficacy of lorlatinib (PF-06463922) in patients with advanced ALK+ or ROS1+ non-small-cell lung cancer (NSCLC). Presented at: 17th World Conference on Lung Cancer; Dec. 4-7, 2016; Vienna, Austria. Abstract MA07.11.
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5. Felip E, Bauer TM, Solomon B, et al. Safety and efficacy of lorlatinib (PF-06463922) in patients with advanced ALK+ or ROS1+ non-small-cell lung cancer (NSCLC). Presented at: 17th World Conference on Lung Cancer; Dec. 4-7, 2016; Vienna, Austria. Abstract MA07.11.
6.Alice Tsang, Efficacy and Safety of Lorlatinib in ALK+ Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) Patients (pts) with >1 Prior ALK Tyrosine Kinase Inhibitor (TKI): A Phase 1/2 Study. Presented at: 2017 Annual ASCO Meeting; JUNE 2-7, 2017; Chicago, America. Abstract 9006.
7. Solomon BJ, Shaw A, Ignatius Ou S-H, et al. Phase 2 Study of lorlatinib in patients with advanced ALK+/ROS1+ non-small-cell lung cancer. Presented at: the IASLC 18th World Conference on Lung Cancer; October 15-18; Yokohama, Japan. Abstract 8573.
