药物不良反应（ADRs,adverse drug reactions）已经成为危害人类健康的重要公共卫生问题。造成药物不良反应的原因是多方面的，遗传因素也会造成显著的药物不良反应。据统计，最常造成药物不良反应的30种药物中，约60%的药物被至少一种具有导致功能下降的基因多态性的药物代谢酶所代谢，远远高于全部药物被多态酶代谢的百分比（7%-22%）。那遗传因素是如何引起药物在体内的副作用的呢？以下就遗传因素造成的药物不良反应的机制进行讨论。

一、药物代谢酶的基因多态性
  药物代谢酶遗传变异通过以下一种或多种机制导致药物不良反应发生（以下机制不相互排斥）：1.代谢酶活性下降引起血药浓度上升，进而导致浓度依赖性药物不良反应。2.代谢酶活性丧失导致代谢通路改变，进而导致药物不良反应。3.由母药代谢为活性代谢产物进而发挥药效的药物在代谢酶活性增加时，可产生超强药物反应。4.活性代谢产物形成的个体差异可导致特异质的药物毒性。5.活性代谢产物的生物失活途径减弱可造成药物自身解毒通路失效。

二、药物代谢缺陷引起的药物不良反应
  如与药物代谢酶CYP2C9基因多态性相关的抗凝药华法林剂量依赖性出血，是药物代谢缺陷引起的剂量依赖性中毒的典型案例。

三、代谢酶活性丧失导致代谢通路改变
 某些药物的解毒代谢通路缺失，可能导致药物经过另一代谢通路代谢，而产生有毒的代谢产物。

四、功能增强的基因多态性与药物不良反应
  某些药物本身无活性，通过生成活性代谢产物而发生药理和毒性效应。如镇痛药可待因，约10%的可待因经CYP2D6代谢发生氧位脱甲基化生成吗啡而发挥止痛作用。因此，CYP2D6的弱代谢者使用可待因无效，而占人群总数1%-30%（因种族而异）的超快代谢者，可代谢产生超过治疗剂量所需的吗啡，而增加不良反应的发生率。

五、毒性代谢产物生成的个体差异
  许多特异质的药物毒性反应并非由母药本身造成，这些毒性代谢产物本可在绝大多数人中被正常生物转化失活而解毒。但是对于某些特定个体而言，某些基因在药物活化-失活的平衡中发挥重要作用，一旦发生遗传变异将可能使该平衡被打破，毒性代谢产物的结合和解毒发生障碍，从而引起形式多样的药物毒性反应，如致癌性、致畸性、坏死和超敏反应等。

六、毒性代谢产物的解毒能力降低
  毒性产物可通过非酶途径进行解毒，如与谷胱甘肽结合。但更多情况下，解毒是由酶类所介导。一项针对顺铂致耳毒性病人的临床研究表明，GSTM3*B基因突变的携带者发生耳毒性的可能性较低，是使用顺铂的患者的遗传保护因子。

七、转运体遗传变异
  药物转运蛋白介导了药物泵入或泵出细胞膜的过程，因此对调节药物的吸收、分布和排泄起重要作用。

八、免疫系统遗传多态性
  从症状学判断许多类型的药物不良反应受免疫系统所介导，如位于人类基因组第6号染色体短臂上的人类白细胞抗原复合物(HLA)与免疫系统相关药物不良反应关系十分密切。

九、受体
  药物受体基因的遗传变异可对药物的疗效和毒性产生显著影响。多数药物受体的遗传药理学和药物基因组学研究集中于中枢神经系统疾病。受体基因变异还可导致意想不到的药物毒性，如使用麻醉药氟烷之后的恶性高热。

十、其他药物靶点
  药物靶点的遗传多态性可导致药物效应动力学的改变，表现为药物疗效的个体差异和药物毒性的易感变化。

  某些基因作为药物不良反应的主效基因，成为遗传药理学与个体化用药最容易实现的目标，但多数药物的不良反应受多因素所控制，类似于复杂疾病的致病基因，一时还无法完全弄清。将基因检测推向临床应用，要满足这样的医疗环境，药物不良反应的发生率、基因多态性的发生率、药物的应用程度都必须足够高，才能保证遗传信息获取能具有较大的医疗效果和社会效应。

参考文献：《新编遗传药理学》主编：周宏灏； 张伟  北京：人民军医出版社，ISBN 978-7-5091-4206-6
来源：三济生物