我们已经知道，个体对相同规格剂量的药物反应差别很大。药物代谢酶、转运体，受体等的遗传变异都可能造成个体间药物反应的差异，那么与药物反应差异有关的药物代谢酶具体有哪些，它们又与哪些药物有关呢？

  药物的生物转化反应常被分为I相反应和II相反应。I相代谢通常会降低化合物的反应性或毒性，但有时它也可能导致更具反应性或毒性的代谢物的生成。重要的药物氧化代谢酶是细胞色素（CYP）P450家族，和黄素单加氧酶（FMO）家族。II相代谢酶催化内源性的小分子与很多化合物加成结合以增加其水溶性从而将其从体内清除。主要的II相代谢酶是与葡萄糖醛酸化、硫酸化、谷胱甘肽结合、乙酰化相关的酶等。总之，药物代谢酶对个体用药差异是非常重要的，这些酶的遗传变异与重要的临床后果息息相关。

  对于一些酶来说，等位基因的变异被定义为单核苷酸多态性（SNP）的结果,这些SNP有导致拼接位点改变的、移码突变的、过早终止密码子的、基因缺失或错义突变的，任何一种情况都将产生丧失功能的等位基因，SNP也可能导致氨基酸序列的改变，与全功能的*1等位基因相比，酶的催化活性会发生改变。

I相代谢酶
  CYP450酶主要分布在肝脏中，少量分布在其他组织，如：肠、肺、肾和大脑。到目前为止有270个CYP基因家族被命名。对于每一个酶来说，最常见的（野生型）等位基因表示为*1，其他突变体（例如等位基因有一个或多个单核苷酸多态性按顺序编号例如*2，*3）。人类中存在的18个基因家族编码57个CYP基因。尽管CYP基因和酶很多，但主要发挥作用的是CYP1、CYP2、CYP3家族的酶，剩下的都是在中间代谢中起作用。

  CYP1家族由3个基因组成：CYP1A1、CYP1A2、和CYP1B1。CYP1A1和CYP1B1在药物代谢中影响不大，CYP1A2能够代谢包括咖啡因、氯氮平、度洛西汀、丙米嗪、茶碱等许多药物。

  CYP2基因家族是最大的CYP家族，它由13个亚族组成，包括CYP2A、CYP2B、CYP2C、CYP2D和CYP2E，编码16个基因。几乎一半的药物都是由CYP2基因家族的酶代谢的。例如：CYP2D6基因，虽然酶的表达水平比较低，仅组成了人肝脏中的CYP酶蛋白总量的2%-4%，但它参与代谢了25%-30%的临床药物，包括抗心律不齐药，抗抑郁药，抗精神病药物，β受体阻断药和可待因。

  CYP3基因家族包括4个基因：CYP3A4，CYP3A5，CYP3A7和CYP3A43，CYP3A酶是肝脏和肠中最丰富的酶，被认为是药物代谢中最重要的酶，代谢了临床上近50%的药物。相应的，CYP3A酶在药物的首过代谢中也发挥着重要的作用。

  FMO基因家族是微粒体酶，能催化亲核的氮、硫、磷以及其他的包含杂原子的生物异源物质氧化为相应的氧化物。其主要形式黄素单加氧酶3，主要分布于成年人肝脏中，也在脑中被发现，在代谢以下药物中起作用：咖啡因、甲氰咪胺、氯氮平等。

  II相药物代谢酶主要包括：尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶（UGT）、磺基转移酶（SULT）、甲基转移酶、谷胱甘肽-S-转移酶（GST）、乙酰化转移酶（NAT）,在许多药物以及其他外源物和内源物的生物转化中扮演者重要的角色。

  这些代谢酶的活性影响着药物在人体的血药浓度，进而影响疗效，并且药物代谢酶的遗传多样性使得这些酶的活性各有差异。近年来随着人类基因组测序技术的发展，遗传药理学与药物基因组学更将加快个体化医疗的到来。


参考文献：药物基因组学：在患者医疗中的应用/美国临床药学学院编著；陈欧青，祁鸣，马珂等译.-杭州：浙江大学出版社，2013.6