精神分裂症是一种重性精神疾病，目前医学界普遍认为认知功能缺陷是该病的核心症状之一。长期以来，在一般人群和精神分裂症患者之间认知功能的遗传重叠程度方面颇具争议。近期一项由英美精神病学专家合作，利用大样本量数据库，针对精神分裂症认知功能缺陷的遗传特征开展了研究，发现操作智商（performance IQ）与精神分裂症之间有具有显著性关联。这一结果发表于2016年的Schizophrenia Bulletin杂志上（IF=7.757）。

研究背景 

研究者使用多基因评分分析（Polygenic score analysis）和全基因组复杂特性分析（Genome-wide Complex Trait Analysis）方法，对精神分裂症的两个大型数据库（Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genetics Consortium, PGC-SCZ，69516例 和CLOZUK，11853例）中常见单核苷酸多态性（common SNPs）与一个一般人口队列（Avon Longitudinal Study of Parents and Children birth cohort，ALSPAC，5000例）8岁时的智商、注意力、处理速度、工作记忆、问题解决和社交认知等认知功能相关的常见SNPs直接的关系进行研究。目的是定量分析精神分裂症与一般人群在8岁时各个认知维度之间多基因的重叠性，重叠的程度有多少，从而通过普通遗传作用解释认知功能缺陷和精神分裂症之间相关性。

操作智商、工作记忆与精神分裂症关系紧密

在多基因评分分析中，无论是通过精神分裂症风险基因与一般人群8岁时的认知功能下降直接的关联分析，还是反过来，8岁时较差的认知功能与增加精神分裂症风险的遗传变异关联分析，在操作智商方面，一般人群和精神分裂症患者的SNPs直接有显著的关系（详见图1），其他认知方面，则没有发现显著性的关系。

在全基因组复杂特性分析中，将一般人群和精神分裂症患者的SNPs在认知功能方面进行研究，获得了相似的结果，操作智商的关系是最显著的rG=-0.379（P=6.62E-05），根据rG2估算，大约有14%的精神分裂症的遗传基因与8岁时一般人群的操作智商相关的遗传基因是共享的。而加上言语智商的话，仅有4%的精神分裂症遗传基因与8岁时一般人群的总智商（full IQ）相关的遗传基因共享。在其他认知领域中，工作记忆（working Memory）与精神分裂症间也共享部分遗传信息（rG=-0.193；P=0.044）。

图1精神分裂症多基因评分影响认知功能的比例；点击查看大图

（引自Schizophrenia Bulletin vol. 42 no. 3 pp. 836, fig.1）

既往的研究已经注意到了认知功能和精神分裂症之间直接有许多共享的基因，但影响的比例不一，从7%至56%，而且也没有细分不同的认知领域。本研究首次应用了大规模的人群队列样本，和大型的精神分裂症患者数据库，使用两种生物信息学研究方法，来探究精神分裂症认知缺陷的遗传学原因。

在诸多的认知功能中，操作智商和工作记忆与精神分裂症间共享基因，提示未来的研究中，可以将操作智商和工作记忆作为精神分裂症认知缺陷的内表型，展开相应的研究。既往研究中（例如MATRICS）所涉及的认知功能其他领域，在本研究中发现与精神分裂症直接关系不大，所以是否能将这些认知功能维度作为精神分裂症的内表型是值得探讨的。

精神分裂症认知功能的改善

现有循证证据证明，非典型抗精神病药对于精神分裂症患者的认知功能是有改善作用的，且优于传统抗精神病药。而在不同类型的非典型抗精神病药间，对认知功能的改善有差异。如氯氮平可以改善言语流利性、执行功能，利培酮改善工作记忆、注意，奥氮平可改善言语学习和记忆。新型的非典型抗精神病药鲁拉西酮因其独特的对5HT-7受体的高亲和力，在临床中发现对认知功能有明显改善。如2015年一篇事后分析，发现经过不同剂量鲁拉西酮长期治疗后，在精神分裂症患者大多数认知功能维度有显著改善作用（详见图2）。而在本研究中发现与精神分裂症共享基因的工作记忆，在鲁拉西酮较低剂量（40-80mg/d）情况下，改善最为明显，而作为阳性对照药的喹硫平缓释片则没有改善作用。不同的抗精神药物对于不同维度的认知功能的影响，是否和精神分裂症患者本身的遗传特质有关，目前没有直接的证据，但是值得探索的新方向。

图2治疗第32周不同维度认知功能改善情况；点击查看大图

（引自Schizophrenia Research, 2015, 170(1-3):336, fig.3）

未来展望

本研究初步发现了精神分裂症与操作智商之间的关系是部分由于共享普通基因因素，而基于这一点所建立的内表型，有利于未来深入了解基因与临床症状之间更为明确的关系。

当然，这项研究基于的数据库绝大多数为西方人种，国内目前尚缺乏这一方面的研究。从临床症状来看，汉族人群中精神分裂症患者的认知功能同样是核心症状，而各项不同的认知功能中，操作智商是否也是与精神分裂症本身的遗传特性重叠最多，有可能作为精神分裂症认知功能缺陷的内表型呢？可能需要在中国汉族人群中开展研究，探索精神分裂症认知缺陷的病理机制。同时，对于非典型抗精神病药物改善精神分裂症患者认知缺陷的生物学机制，是否可以从遗传学角度着手，探索各认知功能维度的治疗应答及其机制。

文献索引：Owen MJ, et al. Evidence of Common Genetic Overlap Between Schizophrenia and Cognition. Schizophr Bull. 2016 May;42(3):832-42.