对于真正的难治性精神分裂症患者而言，氯氮平单药治疗仅对其中30-60%有效。临床实践中，氯氮平联用其他药物的情况相当常见，包括托吡酯、拉莫三嗪、丙戊酸盐等抗癫痫药（AEDs）。

鉴于既往相关文献综述及荟萃分析主要纳入的是英文数据库的研究，广州市脑科医院郑伟等开展了一项荟萃分析，旨在同时纳入中文及英文数据库中的相关文献，对氯氮平联合AEDs治疗难治性精神分裂症的疗效及安全性进行了评估。该研究于3月28日在线发表于J Clin Psychiatry（影响因子 5.408）。

研究方法

本项分析所纳入的研究来自英文数据库（PubMed、PsycINFO、Embase、Cochrane图书馆数据库及Cochrane对照研究注册库）及中文数据库（中国期刊网[CJN]、万方、中国生物医学数据库[CBM]）及其引文，共纳入21篇文献、22项随机对照研究（RCTs，双盲研究11项），涉及托吡酯（5项，270人）、拉莫三嗪（8项，299人）、丙戊酸钠（6项，430人）及丙戊酸镁（3项，228人）四种AEDs。加权治疗时长为12.1周，受试者平均年龄36.2岁，男性占61%。

症状转归基于PANSS、BPRS等工具加以评估。研究者使用标准化均数差（SMD）、风险比（RR）、伤害需治数（NNH）评估了增效联合治疗的疗效及安全性，具体统计学方法详见研究全文。

研究结果

图1 氯氮平联用四种AEDs针对总体症状的疗效（Zheng W, et al. 2017）

图2 氯氮平联用四种AEDs的全因治疗中断率（Zheng W, et al. 2017）

▲ 总体症状：相比于氯氮平单药治疗，氯氮平联用托吡酯（P<0.0001）、拉莫三嗪（P=0.05）、丙戊酸钠（P=0.002）更优，如图1；然而，分别去除2个离群值后，氯氮平联用丙戊酸钠的疗效优势仍具有统计学意义，而联用拉莫三嗪则无。

▲ 阳性及一般症状：氯氮平联用托吡酯（P=0.04, P=0.02）及丙戊酸钠（P=0.009，P=0.003）均显著优于氯氮平单药治疗。

▲ 阴性症状：氯氮平联用托吡酯显著优于氯氮平单药治疗（SMD=−0.70，P=0.002）。

▲ 全因治疗中断率：除氯氮平联用托吡酯时显著高于氯氮平单药治疗（RR=1.99; 95% CI, 1.16-3.39; P=0.01; I2=0%; NNH=7）外，其他无阳性发现，如图2。

讨论

本项meta分析为目前为止针对氯氮平联用AEDs最为全面的meta分析。结果显示，相比于氯氮平单药治疗，联用托吡酯、拉莫三嗪及丙戊酸钠均可显著改善总体症状严重度。在去除离群值后，联用丙戊酸钠优势尚存，而拉莫三嗪优势消失。联用托吡酯和丙戊酸钠可显著改善阳性及一般症状，联用托吡酯还可显著改善阴性症状。氯氮平联用AEDs耐受性总体良好，但联用托吡酯时的全因治疗中断率高于氯氮平单药，伤害需治数为7。

具体药物方面，相比于单用氯氮平：

▲ 联用托吡酯：针对总体、阳性、阴性及一般症状疗效更佳，但全因治疗中断率更高。

▲ 联用拉莫三嗪：针对总体症状的疗效优势仅局限于中国研究，而针对阳性、阴性及一般症状并不优于氯氮平单药治疗。

▲ 联用丙戊酸钠：针对总体、阳性、一般症状疗效更佳，而阴性症状不优于氯氮平单药治疗。

▲ 联用丙戊酸镁：现有证据尚不能显示其针对总体症状的疗效。

作者在汇总各项结果后指出，当前证据不支持氯氮平联用托吡酯、拉莫三嗪及丙戊酸镁增效治疗难治性精神分裂症。相比之下，氯氮平联用丙戊酸钠可能是难治性精神分裂症相对安全有效的增效治疗手段。

《中国精神分裂症防治指南》（第二版）：氯氮平联合其他药物治疗难治性精神分裂症的策略

尽管氯氮平治疗难治性精神分裂症（TRS）有效， 仍然有30%-50%的TRS患者对氯氮平治疗无反应或不能耐受氯氮平的不良反应， 在氯氮平治疗基础上联合其他治疗的增效策略， 是临床上常见的治疗选择， 包括联合其他抗精神病药、心境稳定剂、抗抑郁药和促认知药物等。但是支持氯氮平联合增效策略对TRS的疗效证据非常弱， 最好的疗效仅获得中等效应值； 而且研究方法也存在一些缺陷。一致的观点还是应当保证氯氮平的足量（300-800mg/d） 和足疗程（至少8周）。

文献索引：

1. Zheng W, et al. Clozapine Augmentation With Antiepileptic Drugs for Treatment-Resistant Schizophrenia: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. J Clin Psychiatry. 10.4088/JCP.16r10782

2. 中国精神分裂症防治指南, 第二版.  中华医学电子音像出版社. 2015