1959年，在寻找三环类抗抑郁药（TCAs）的过程中，Wander实验室发现了一种具有神经阻滞效应的三环类药物，即氯氮平。1975年，芬兰出现了8例氯氮平相关粒细胞缺乏症死亡病例，氯氮平随即成为众矢之的。其制造商Sandoz公司对氯氮平进行了撤市，并终止了所有的氯氮平临床试验计划。芬兰事件引发了人们对氯氮平等抗精神病药相关血液病的关注，以及对粒细胞缺乏症的早期识别。

然而，通过各种管理及干预手段，氯氮平相关中性粒细胞缺乏似乎并没有那么可怕。为了增加氯氮平的合理应用，2015年，美国食品及药物管理局（FDA）修改了停用氯氮平的标准：中性粒细胞计数（ANCs）的停药阈值由1500下调至1000，并删除了白细胞计数（WBCs）的标准。日前，美国的一组研究者使用了来自退伍军人综合医疗卫生服务网络7（VISN 7）的数据，旨在探讨这一政策对临床工作的影响。本项研究于7月18日在线发表于J Clin Psychiatry。

研究简介

简言之，该队列纳入了来自VISN 7数据库的14,620名精神分裂症患者，其中246人（1.7%）接受了氯氮平治疗。研究者探讨了这些患者在启动氯氮平治疗1年内出现血液学事件的比例。基于旧标准，血液学事件包括ANCs＜1,500/μL或WBCs＜3,000/μ；基于新标准，血液学事件仅包括ANCs＜1,000/μL，而中性粒细胞缺乏的标准为ANCs<500 μL。研究者对两种标准下血液学事件的发生率进行了比较。

研究结果

1999-2012年的13年间，246名使用氯氮平的患者共使用了509,562天（1,396年）的氯氮平。这些患者无一出现中性粒细胞缺乏。

246名患者中，有160人在研究期内启动了氯氮平治疗。基于旧标准，这些患者中有5人（3.1%）满足停用氯氮平的标准，共出现了7次。这5名患者均为男性，平均年龄45.8岁，平均剂量375mg/d，启动氯氮平治疗至出现血液学事件的平均时间为146天（34-335天）；3人在出现血液学事件后重新使用了氯氮平。

而基于新标准，仅有1人（0.6%）满足停药标准，仅出现了一次。该患者52岁，黑人，无躯体共病，氯氮平剂量为600mg。

基于新（右）旧（左）标准，使用氯氮平前后发生血液学事件的比例

（Sultan RS, et al. 2016）

另如上图，基于旧标准，患者在使用氯氮平前后出现血液学事件的比例相仿。

讨论

使用氯氮平的患者可能出现轻中度的中性粒细胞减少，一般呈一过性及良性病程。然而，由于害怕中性粒细胞减少可能发展为中性粒细胞缺乏，一旦出现减少，医生常常会直接选择停药。FDA此次对停药阈值的修改可能有助于在不损害患者健康的情况下减少不必要的停药。

研究发现，使用氯氮平前后，患者出现血液学事件的风险相仿。事实上，在使用氯氮平之前，患者很可能已经使用了其他抗精神病药；而有证据显示，尽管氯氮平导致中性粒细胞减少的风险“名声在外”，但该药在这一风险上与其他第二代抗精神病药并无统计学意义上的差异。另外，一项综述显示，有125种药物确定或很可能与中性粒细胞缺乏存在因果关系；尽管其中有些药物也要求监测血常规，但只有氯氮平设立了专门的监测系统。

本项研究再次显示，氯氮平相关中性粒细胞缺乏是一个超低概率的事件；而相比于难治性精神分裂症的潜在比例（30%），氯氮平的使用率仍很低（1.7%）。FDA此次针对停药标准的修改与基础医学证据相吻合，可能有助于减轻医患在使用氯氮平时的负担，让更多患者有机会接受到这一治疗。然而，这一修改的安全性仍有待日后研究进一步验证。

文献索引：Sultan RS, et al. Evaluating the Effect of the Changes in FDA Guidelines for Clozapine Monitoring. J Clin Psychiatry 2017. 10.4088/JCP.16m11152