华法林（WARFARIN）是香豆素类口服抗凝血药，其狭窄的抗凝治疗窗口和抗凝不当所致的并发症是临床安全合理地进行抗凝治疗的巨大障碍。华法林剂量个体差异大，维生素Ｋ环氧化物还原酶基因（VKORC1）和细胞素 P4502C9 基因（CYP2C9）在华法林剂量的个体差异中起到关键作用[1]。基因类型不同的患者达到相同的抗凝效果所需华法林剂量在不同个体间相差可达 20 倍。因此，临床药师在参与临床药物治疗中，应建议及帮助医生对患者个体基因型进行分型检测，同时综合考虑影响华法林使用剂量的其他因素，为患者制定个体化的治疗方案。
相关资料
病例1
患者，女，72 岁，因“间断胸闷、胸痛 10 余年，伴喘气 2 月”入院，入院诊断：冠状动脉硬化性心脏病、稳定型心绞痛、心功能 3 级，高血压三级、极高危组，2 型糖尿病，甲亢，房颤。给予华法林抗凝治疗，入院第3天患者的华法林的初始使用量为 1.5MG PO QD，第 6 天查凝血国际标准化比值（INR）结果为 1.23，并做华法林相关基因分型检测，基因分型结果为：VKORC1-1639 突变纯合子型，CYP2C9-1075 野生型。临床药师根据公式[2-3] 计算华法林使用的剂量为每周 15MG（均日剂量 2.1MG·D-1），于是向医师建议将华法林使用剂量调整为单数日2.25MG，双数日 1.5MG（周剂量 13.5MG），医生于第7天采纳建议。第 13 天查INR值为 2.29，第17天查INR值为 2.63。临床药师再次分析可能影响华法林代谢的因素，发现患者患有甲亢，建议医师将华法林使用剂量调整为星期一、三、五、七使用剂量为 1.5MG，期二、四、六使用剂量为 2.25MG（周剂量 12.75MG），医师采纳并执行，第 24 天复查 INR 值为 2.1。
病例2
患者，女，60 岁，因“心慌，气短一周”入院。入院诊断：冠心病、心绞痛、冠状动脉搭桥术后、心功能三级、房颤。给予华法林抗凝治疗，星期一、二、三、五、六给予华法林 1.5MG PO，星期四、星期日给予华法林 3MG PO，第 ４ 天测 INR 值为 1.67。做华法林使用者的基因分型，计算华法林使用的起始剂量，第7天分析结果为 CYP2C9-1075 野生型，VKORC1-1639 突变杂合子型。临床药师根据公式计算华法林使用的剂量为每周 22MG（平均日剂量 3.1MG·D-1），医师采纳临床药师建议将华法林的使用剂量调整为 3MG PO QD，第 14 天复查 INR 值为 1.97，第 25 天复查 INR 值为 2.16。
病例３
患者，男，79 岁，因“右足四趾破溃、肿痛 10D”入院。入院诊断：2 型糖尿病、糖尿病足，高血压病 3 级、极高危组，冠心病、心绞痛、心功能 2 级，起搏器植入术后，外周动脉硬化闭塞症，双下肢静脉血栓形成。患者入院第 1 天给予华法林 3.75MG PO QD，第 2 天 INR 值为 1.16，第 6 天 INR 值为 1.12。立刻做华法林使用者的基因分型，计算华法林使用的起始剂量，第 9 天分析结果为 CYP2C9-1075 野生型，VKORC1-1639 突变杂合子型。临床药师根据公式计算华法林使用的剂量为每周 23 MG（平均日剂量 3.3MG·D-1），故未改变剂量，第 16 天测 INR 值仍为 1.41。临床药师分析发现患者正在使肝药酶诱导剂螺内酯，因此建议停用螺内酯。医师采纳临床药师建议，第 23 天测 INR 值为 2.03。
分析
由以上3个病历可以看出，同是使用华法林，依据患者基因类型、年龄、身高、体重、合并药物等因素计算的华法林使用剂量相差较大。即使是同样的基因类型，也需要临床药师综合考虑各种影响因素，例如疾病状态、并用药物的干扰。针对华法林的具体使用剂量给出个体化用药建议。CYP2C9＊1、CYP2C9＊2 、CYP2C9＊3 、CYP2C9＊4 、CYP2C9＊5 中对于华法林剂量有重要影响的是＊2 和＊3 型突变（在亚洲人群中主要是CYP2C9*3突变），基因突变改变酶结构，酶活性降低，代谢华法林能力减弱，所需华法林剂量明显降低；VKORC1 基因上 1639 位点G到A的突变导致较低剂量的华法林就能发挥较强的抗凝效果。
病历1中患者 VKORC1-1639 突变纯和型，CYP2C9-1075 野生型，代入公式计算[2]得出患者使用剂量为每周 15MG。医师采用了临床药师推荐的给药方案后，患者 INR 值仍未达标。临床药师又分析了可能影响华法林抗凝作用的其他因素，由于甲亢患者的 T3、T4 水平比普通人高，甲状腺素的增多可能促进华法林与受体的结合，从而使INR值增高。因此临床药师又给予减量的提议，将华法林的使用周期时间内剂量进行修改，结果很快达到了治疗要求。
病例2中患者为 CYP2C9-1075 野生型，VKORC1-1639 突变杂合型，临床药师计算出患者使用华法林的剂量为每周 22MG，医师参照此方案给药后，很快将华法林的剂量调整到治疗所需剂量。
病例3与病例2中患者基因型一样，按公式计算出华法林使用剂量为每周 23MG，但是当医师按此方案给药时，INR值并没有达到理想的治疗要求。临床药师分析了患者正在使用的药物，发现螺内酯为肝药的诱导剂，对华法林的代谢可能产生影响。同时螺内酯可诱导凝血因子生成，降低抗凝效果。患者当时心功能也改善，利尿剂正在减量，因此建议停用螺酯，同时监测血钾浓度。患者入院 23D 后测 INR 值，华法林的用量水平达到治疗要求。
讨论
基因多态性对华法林抗凝疗效的影响是目前华法林治疗研究的热点之一，有两方面的因素在很大程度上影响着患者华法林的剂量需求：一是非基因因素，包括年龄、身高、体质量、疾病状态及合并用药情况等；二是基因因素，尤其是 VKORC1 和 CYP2C9 的多态性。上述因素的影响，导致了华法林的体差异较大，给予相同剂量后，患者的反应不同。计算时应先检测出患者的基因型，然后根据基因型及患者的年龄、身高、体质量、合并药物等因素综合计算，得出的值才更接近真实值。
研究基因多态性与华法林剂量需求的关系，有助于指导华法林的临床应用，避免不良反应的发生。帮助医师制定个体化的给药方案，从而使临床用药更具针对性、高效性和安全性，以真正实现量体裁衣式给药的个体化治的。
华法林（WARFARIN）是香豆素类口服抗凝血药，其狭窄的抗凝治疗窗口和抗凝不当所致的并发症是临床安全合理地进行抗凝治疗的巨大障碍。华法林剂量个体差异大，维生素Ｋ环氧化物还原酶基因（VKORC1）和细胞素 P4502C9 基因（CYP2C9）在华法林剂量的个体差异中起到关键作用[1]。基因类型不同的患者达到相同的抗凝效果所需华法林剂量在不同个体间相差可达 20 倍。因此，临床药师在参与临床药物治疗中，应建议及帮助医生对患者个体基因型进行分型检测，同时综合考虑影响华法林使用剂量的其他因素，为患者制定个体化的治疗方案。
相关资料
病例1
患者，女，72 岁，因“间断胸闷、胸痛 10 余年，伴喘气 2 月”入院，入院诊断：冠状动脉硬化性心脏病、稳定型心绞痛、心功能 3 级，高血压三级、极高危组，2 型糖尿病，甲亢，房颤。给予华法林抗凝治疗，入院第3天患者的华法林的初始使用量为 1.5MG PO QD，第 6 天查凝血国际标准化比值（INR）结果为 1.23，并做华法林相关基因分型检测，基因分型结果为：VKORC1-1639 突变纯合子型，CYP2C9-1075 野生型。临床药师根据公式[2-3] 计算华法林使用的剂量为每周 15MG（均日剂量 2.1MG·D-1），于是向医师建议将华法林使用剂量调整为单数日2.25MG，双数日 1.5MG（周剂量 13.5MG），医生于第7天采纳建议。第 13 天查INR值为 2.29，第17天查INR值为 2.63。临床药师再次分析可能影响华法林代谢的因素，发现患者患有甲亢，建议医师将华法林使用剂量调整为星期一、三、五、七使用剂量为 1.5MG，期二、四、六使用剂量为 2.25MG（周剂量 12.75MG），医师采纳并执行，第 24 天复查 INR 值为 2.1。
病例2
患者，女，60 岁，因“心慌，气短一周”入院。入院诊断：冠心病、心绞痛、冠状动脉搭桥术后、心功能三级、房颤。给予华法林抗凝治疗，星期一、二、三、五、六给予华法林 1.5MG PO，星期四、星期日给予华法林 3MG PO，第 ４ 天测 INR 值为 1.67。做华法林使用者的基因分型，计算华法林使用的起始剂量，第7天分析结果为 CYP2C9-1075 野生型，VKORC1-1639 突变杂合子型。临床药师根据公式计算华法林使用的剂量为每周 22MG（平均日剂量 3.1MG·D-1），医师采纳临床药师建议将华法林的使用剂量调整为 3MG PO QD，第 14 天复查 INR 值为 1.97，第 25 天复查 INR 值为 2.16。
病例３
患者，男，79 岁，因“右足四趾破溃、肿痛 10D”入院。入院诊断：2 型糖尿病、糖尿病足，高血压病 3 级、极高危组，冠心病、心绞痛、心功能 2 级，起搏器植入术后，外周动脉硬化闭塞症，双下肢静脉血栓形成。患者入院第 1 天给予华法林 3.75MG PO QD，第 2 天 INR 值为 1.16，第 6 天 INR 值为 1.12。立刻做华法林使用者的基因分型，计算华法林使用的起始剂量，第 9 天分析结果为 CYP2C9-1075 野生型，VKORC1-1639 突变杂合子型。临床药师根据公式计算华法林使用的剂量为每周 23 MG（平均日剂量 3.3MG·D-1），故未改变剂量，第 16 天测 INR 值仍为 1.41。临床药师分析发现患者正在使肝药酶诱导剂螺内酯，因此建议停用螺内酯。医师采纳临床药师建议，第 23 天测 INR 值为 2.03。
分析
由以上3个病历可以看出，同是使用华法林，依据患者基因类型、年龄、身高、体重、合并药物等因素计算的华法林使用剂量相差较大。即使是同样的基因类型，也需要临床药师综合考虑各种影响因素，例如疾病状态、并用药物的干扰。针对华法林的具体使用剂量给出个体化用药建议。CYP2C9＊1、CYP2C9＊2 、CYP2C9＊3 、CYP2C9＊4 、CYP2C9＊5 中对于华法林剂量有重要影响的是＊2 和＊3 型突变（在亚洲人群中主要是CYP2C9*3突变），基因突变改变酶结构，酶活性降低，代谢华法林能力减弱，所需华法林剂量明显降低；VKORC1 基因上 1639 位点G到A的突变导致较低剂量的华法林就能发挥较强的抗凝效果。
病历1中患者 VKORC1-1639 突变纯和型，CYP2C9-1075 野生型，代入公式计算[2]得出患者使用剂量为每周 15MG。医师采用了临床药师推荐的给药方案后，患者 INR 值仍未达标。临床药师又分析了可能影响华法林抗凝作用的其他因素，由于甲亢患者的 T3、T4 水平比普通人高，甲状腺素的增多可能促进华法林与受体的结合，从而使INR值增高。因此临床药师又给予减量的提议，将华法林的使用周期时间内剂量进行修改，结果很快达到了治疗要求。
病例2中患者为 CYP2C9-1075 野生型，VKORC1-1639 突变杂合型，临床药师计算出患者使用华法林的剂量为每周 22MG，医师参照此方案给药后，很快将华法林的剂量调整到治疗所需剂量。
病例3与病例2中患者基因型一样，按公式计算出华法林使用剂量为每周 23MG，但是当医师按此方案给药时，INR值并没有达到理想的治疗要求。临床药师分析了患者正在使用的药物，发现螺内酯为肝药的诱导剂，对华法林的代谢可能产生影响。同时螺内酯可诱导凝血因子生成，降低抗凝效果。患者当时心功能也改善，利尿剂正在减量，因此建议停用螺酯，同时监测血钾浓度。患者入院 23D 后测 INR 值，华法林的用量水平达到治疗要求。
讨论
基因多态性对华法林抗凝疗效的影响是目前华法林治疗研究的热点之一，有两方面的因素在很大程度上影响着患者华法林的剂量需求：一是非基因因素，包括年龄、身高、体质量、疾病状态及合并用药情况等；二是基因因素，尤其是 VKORC1 和 CYP2C9 的多态性。上述因素的影响，导致了华法林的体差异较大，给予相同剂量后，患者的反应不同。计算时应先检测出患者的基因型，然后根据基因型及患者的年龄、身高、体质量、合并药物等因素综合计算，得出的值才更接近真实值。
研究基因多态性与华法林剂量需求的关系，有助于指导华法林的临床应用，避免不良反应的发生。帮助医师制定个体化的给药方案，从而使临床用药更具针对性、高效性和安全性，以真正实现量体裁衣式给药的个体化治的。
