氯吡格雷（Clopidogrel）是心血管疾病中广泛用于抗血小板治疗的药物。血小板激活、聚集是急性冠状动脉综合征（ACS）和经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后引发动脉血栓形成的关键因素。

氯吡格雷和阿司匹林双抗治疗可有效预防ACS患者或PCI术后缺血事件的发生，但仍有5%-15%患者在一年内发生死亡、心肌梗死或脑卒中等不良心血管事件。产生个体差异的原因除了患者依从性，冠心病危险因素，如肥胖、糖尿病等外，遗传变异也是重要的内在因素，特别是直接参与氯吡格雷活化、代谢或转运的基因变异。

氯吡格雷是前体药物，必须经肝脏细胞色素P450代谢生成能抑制血小板聚集的活性代谢物，才能发挥抗血小板活性。其代谢转换过程由多种肝药酶包括CYP3A4/5、CYP2C19、CYP1A2和CYP2B6介导，其中，CYP2C19起着重要作用。氯吡格雷主要通过2种途径代谢，一种是血浆酯酶调节途径代谢，其产物是非活性羧基代谢物，约占循环代谢物85 %；另一种是经肝CYP代谢途径，其产物是活性含硫代谢产物，占循环代谢产物的15%，活性硫醇代谢物通过二硫键桥与P2Y12受体结合，导致不可逆地抑制ADP与P2Y12受体结合，而P2Y12受体在血小板激活的正反馈机制中发挥主导作用，故氯吡格雷阻断了血小板活化旁分泌信号通路，进而抑制血小板的聚集。

目前已知氯吡格雷的4种代谢表型对应不同的CYP2C19基因型：超快代谢型，携带CYP2C19等位基因*17的纯合子*17/*17，该等位基因型在中国人群中频率很低（1%左右）；快速代谢型，携带CYP2C19等位基因*1的纯合子，可表现为CYP2C19*1/*1；中间代谢型，携带一个CYP2C19功能缺失等位基因和一个野生型基因的杂合子，可表现为CYP2C19*1/*2，或*1/*3；慢代谢型，携带两个突变的功能缺失型等位基因，可表现为突变纯合子CYP2C19*2/*2或*3/*3（后者在汉族人群中极罕见），也可能表现为突变杂合子CYP*2/*3。

携带CYP2C19*2等位基因型可降低氯吡格雷活性代谢物浓度，降低血小板功能抑制程度，增加再发心肌梗死、卒中和支架内血栓发生率。自2009年，在新英格兰医学杂志（NEJM）等权威杂志发表了多篇有关氯吡格雷代谢基因CYP2C19*2功能性等位基因丢失影响心血管不良事件发生率的研究结果[1]。由此，美国药品食品监督管理局（FDA）宣布氯吡格雷抵抗的“黑框警告”，强调应用氯吡格雷后出现心血管不良事件与CYP2C19无功能的等位基因表达有关。

在接受氯吡格雷治疗的高危患者中，CYP2C19基因型功能减弱和临床疗效之间存在显著关联。在一项包括21项研究纳入23035患者的荟萃分析显示[2]，与非携带者相比，携带CYP2C19*2突变等位基因患者出现不良临床事件风险增加50%,心肌梗死增加62%，支架血栓风险增加108%，缺血性中风增加114%，再次血运重建增加35%。而另一项纳入9685例患者的荟萃分析表明携带CYP2C19功能缺失心血管不良事件事件发生率升高，此外，与非携带者相比，携带1个和2个CYP2C19功能确定等位基因患者出现支架血栓风险增加2.67和3.97倍，这似乎提示了基因剂量效应[3]。

诸多证据表明CYP2C19基因型与接受氯吡格雷治疗的冠心病患者的临床终点事件具有一定的关联性。在报道阴性关联性结果的研究中，入选人群的不良心血管事件的发生率通常较低，这些人群一般为非支架植入者。总之，CYP2C19 等位基因缺失可减少活性代谢物浓度，降低血小板功能抑制程度，增加心源性死亡、非致命心肌梗死、支架内血栓或脑中风等心血管不良事件的风险[4]。

国内外氯吡格雷药品说明书明确CYP2C19基因突变影响其药效

中国国家食品药品监督管理局（CFDA）早在2012年就在氯吡格雷说明书中增添了药物基因组学意见，目前2015版说明书【用法用量】项下增加了“遗传药理学：CYP2C19慢代谢者中，服用推荐剂量的氯吡格雷其活性代谢物的血药浓度降低，抗血小板作用降低”。【药代动力学】项下补充了“遗传药理学”的内容：“氯吡格雷活性代谢物的药代动力学和抗血小板作用(后者通过体外测定血小板聚集率来衡量)随着CYP2C19基因型的不同而有差异。”

美国FDA早在2009就对氯吡格雷增加关于其不良反应的“黑框警告”，强调对此类患者进行调控氯吡格雷代谢（CYP2C19）的基因检测的重要意义与可行性，以及相应抗血小板策略的调整。2016年9月份FDA再次重申CYP2C19基因检测对慢代谢型患者重要意义“相对于CYP2C19功能正常者，CYP2C19弱代谢者降低氯吡格雷的有效性，CYP2C19弱代谢者应该更换其他的P2Y12药物”。

欧盟药品局（EMA）也在氯吡格雷的产品说明书中强调了CYP2C19慢代谢患者具有较低的氯吡格雷响应。在其发布的《网络欧洲公众评估报告》中指出“基于目前文献数据，遗传有CYP2C19功能减弱患者其氯吡格雷活性代谢物会系统性减少，进而降低其抗血小板响应，相比较CYP2C19功能正常者，CYP2C19基因突变者通常会表现出较高心血管事件风险”。

日本药品与医疗器械管理局（PDMA）在氯吡格雷说明书中强调CYP2C19慢代谢型患者的血小板聚集抑制降低。加拿大健康局（HCSC）指出“服用推荐剂量的氯吡格雷的CYP2C19慢代谢型患者其氯吡格雷的活性代谢物减少，对血小板功能也较弱。相对于CYP2C19正常代谢型，患有ACS或PCI术后的慢代谢型患者具有较高的心血管事件发生率，因此对慢代谢型患者可考虑使用替代药品或更换治疗策略”。

国家卫生计生委个体化医学检测技术专家委员会在2015年发布了《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南（试行）》。在该指南中引用美国FDA和美国心脏病学协会意见，肯定CYP2C19基因检测在氯吡格雷个体化用药中的作用。该文件指出“CYP2C19PM患者应用常规剂的氯吡格雷后体内活性代谢物生成少，对血小板的抑制作用下降。美国FDA和美国心脏病学会建议，对于CYP2C19慢代谢基因型患者需考虑改变治疗方案，具体意见为:CYP2C19*1/*1基因型个体应用氯吡格雷有效，可常规使用;CYP2C19*2或*3基因型个体使用氯吡格雷疗效降低，建议更换成普拉格雷或替格瑞洛;CYP2C19*2或*3 突变型纯合子个体应用氯吡格雷效果差，建议换用普拉格雷或替格瑞洛”。

遗传药理学和基因组药理学数据库(PharmGKB)美国国立卫生研究院（NIH）创建，收集了史上最完整的与药物基因组相关的基因型和表型信息。在王辰院士领衔编撰《精准医学：药物治疗纲要》一文中整理汇总PharmGKB中关于氯吡格雷临床个体化用药指导建议。

药物基因学研究的快速发展使得基因检测深入人心，氯吡格雷的基因检测已逐步临床应用起来。经过不断的探索，在氯吡格雷的合理用药方面取得了一定成效。国内对于CYP2C19基因检测指导氯吡格雷个体用药的报道很多，逐步实现氯吡格雷的精准用药。

黄娇[5]等人纳入231例行PCI的ACS患者并检测其CYP2C19基因型，给予快代谢组常规双联抗血小治疗(氯吡格雷75mg/d+阿司匹林100mg/d)，中代谢组氯吡格雷剂量加倍(氯吡格雷150mg/d+阿司匹林100mg/d)，慢代谢组换用新型抗血小板药物(替格瑞洛90mg/bid+阿司匹林100mg/d)，在随访三个月后发现出血事件在各组无明显差异，而中代谢组及慢代谢组患者血小板抑制率均较快代谢组血小板抑制率升高，慢代谢组血小板抑制率较中代谢组明显升高，差别具有统计学意义(均P<0.05)。表明对于CYP2C19慢代谢者采用氯吡格雷剂量加倍或换用替格瑞洛均可充分抑制血小板聚集，且换用替格瑞洛优于氯吡格雷剂量加倍。

王锦[6]等人纳入807例ACS患者，依据CYP2C19基因型结果分为2组：正常代谢组(快代谢基因型，346例)给予常规口服氯吡格雷75mg/d至1年，弱代谢组(中间代谢和慢代谢基因型，461例)给予双倍氯吡格雷150mg/d强化治疗1个月后，改为75mg/d至1年抗血小板治疗。随访1年后访结果两组间主要不良心血管发生率（MACE）比为（7.8% vs5.4%），两组间无统计学差异。有可能通过增加氯吡格雷剂量提高血小板聚集抑制率，从而减少不良事件的发生。

王潇伟等人[7]纳入非ST段抬高型急性冠脉综合征(NSTE-ACS)并接受PCI治疗的患者437例，随机分为CYP2C19基因多态性检测指导治疗组(213例,A组),如检查结果呈氯吡格雷慢代谢,则改用替格瑞洛90mg每日两次口服治疗,与常规治疗组(224例,B组)PCI术后仍给予阿司匹林、氯吡格雷常规双联抗血小板治疗。随访30天发现A组213名患者中30天总的MACE发生率A组明显低于B组(1.9%比5.8%,P=0.014),其中发生急性心肌梗死的患者(0.5%比2.7%),发生死亡的患者(0.5%比0.9%)。因此对其进行CYP2C19基因多态性的检测,对氯吡格雷慢代谢的患者进行替格瑞洛的药物替换治疗,能够有效降低这部分人群的30天临床MACE事件。

因此对于ACS高危患者行PCI术，CYP2C19基因检测仍是有必要的，尽早识别心血管事件风险较高的基因型，并考虑采取优化抗血小板治疗策略，能更好地改善患者预后。