76岁男性，房颤，因心率控制不佳症状加重来诊。目前服用利伐沙班、瑞舒伐他汀、赖诺普利和泮托拉唑。

该患者加用下列哪种药物（改善心率控制）最有可能增加出血风险？

A．美托洛尔

B．胺碘酮

C．地高辛

D．地尔硫卓

答案是胺碘酮，因为利伐沙班和胺碘酮之间存在明显的药物相互作用。下面我们一起来回顾一下新型口服抗凝药（NOAC）的药物相互作用。

Xa因子抑制剂

这类药物通过抑制凝血级联中的Xa因子起作用，包括利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班。有研究显示[1]，对利伐沙班和阿哌沙班血浆药物浓度/时间曲线下面积影响最大的药物是酮康唑和蛋白酶抑制剂（特别是利托那韦）。酮康唑和利托那韦均可使上述两种Xa因子抑制剂的血浆药物浓度/时间曲线下面积增加2倍以上，使出血风险倍增。

理论上能增加Xa因子抑制剂代谢的药物包括卡马西平、苯妥英、圣约翰草和利福平^[1]。原则上，使用这些药物可能会降低Xa因子抑制剂的疗效。

直接凝血酶抑制剂

达比加群通过直接抑制凝血酶而起作用。一项研究发现^[2]，达比加群和维拉帕米联用使曲线下面积增加了54％。值得注意的是，地尔硫卓并没有相同的效果。使用地尔硫卓的患者达比加群稳态水平没有增加。

胺碘酮使达比加群的曲线下面积增加了60％。接受达比加群治疗时不能联合使用环孢素、酮康唑、伊曲康唑和决奈达隆^[1]。

理论上，卡马西平、苯妥英、圣约翰草和利福平也可以增加直接凝血酶抑制剂的代谢，降低达比加群的疗效。

NOAC的真实世界数据

理论归理论，真实世界的数据如何呢？近期一项回顾性人群队列研究^[3]采用我国台湾健保数据库，对超过91,000名非瓣膜性心房颤动患者数据进行了分析，他们在5年内至少接受过一次NOAC处方。共发生大出血事件4770次。阿托伐他汀、地高辛和地尔硫卓与NOAC一起使用时出血风险较低；胺碘酮出血相对风险（RR）为1.37（P = 0.01），且与出血事件明显相关；氟康唑出血相对风险为2.35（P <0.01）。研究者认为，胺碘酮和NOAC联用的风险可能超过了获益。

值得注意的是，在这项研究中，一些理论上可能降低NOAC作用的药物实际上增加了出血风险，包括利福平（RR，1.57）和苯妥英（RR，1.54）。理论和真实世界数据不一致？这一现象需要进一步研究分析。

关键信息

通过复习，我认为最重要的是记住胺碘酮，因为胺碘酮和NOAC都是房颤的常用药物。如果可能的话，接受NOAC治疗的患者应避免使用胺碘酮。此外，华法林和胺碘酮也有潜在的明显药物相互作用。不同之处在于，监测药物和华法林相互作用相对容易一些，也就是说，我们可以连续检测INR并根据需要调整华法林剂量。但这对NOAC来说要困难的多。如果必须使用胺碘酮或者决奈达隆，那么在抗凝治疗上我们可能要优先选择华法林。

知识链接：NOAC与药物和食物相互作用

-《2014非瓣膜病心房颤动患者应用新型口服抗凝药物中国专家建议》^[4]摘录

多种抗心律失常药物对p-糖蛋白有影响，如维拉帕米平片与达比加群酯同服，使达比加群酯的血药浓度增加180％，但服药间隔超过2h则影响不大。维拉帕米缓释片使达比加群酯血药浓度增加60％，与依度沙班也存在类似的相互作用。此外，达比加群酯不能与决奈达隆同服，胺碘酮轻微增加达比加群的血药浓度，但是无需调整剂量。

NOAC与其他抗血小板、抗凝及非甾体类药物也会增加出血风险，尤其需要注意NOAC与双联抗血小板药物的联合应用。

与空腹服药相比，进食可以增加利伐沙班的吸收和生物利用度，因此利伐沙班应与餐同服。达比加群酯的吸收受到胃肠道酸性环境的影响，抑酸药物可能轻微降低其生物利用度，但无临床意义。

表 NOAC合并用药建议

医脉通编译自：NOACs for Atrial Fibrillation: Important Drug/Drug Interactions. Medscape. Jan 03, 2018.

参考文献：

[1] Voukalis C, Lip GY, Shantsila E. Drug-drug interactions of non-vitamin K oral anticoagulants. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2016;12:1445-1461.

[2] Härtter S, Sennewald R, Nehmiz G, Reilly P. Oral bioavailability of dabigatran etexilate (Pradaxa(®) ) after co-medication with verapamil in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol. 2013;75:1053-1062. 

[3] Chang SH, Chou IJ, Yeh YH, et al. Association between use of non-vitamin K oral anticoagulants with and without concurrent medications and risk of major bleeding in nonvalvular atrial fibrillation. JAMA. 2017;318:1250-1259. 

[4] 中华心血管病杂志血栓循证工作组. 非瓣膜病心房颤动患者应用新型口服抗凝药物中国专家建议. 中华心血管病杂志. 2014, 42(5): 362-369.