LLD的主要治疗手段包括药物治疗、心理治疗及物理治疗（如电休克治疗）等，但心理治疗的可及性及医保覆盖有限，物理治疗对于相当一部分患者而言难以接受。因此，药物治疗仍是LLD治疗的中流砥柱。然而对于这一群体，选药不当、剂量及疗程不足等问题相当普遍。
一项4月发表于Current Psychiatry Reports的综述中，来自美国杜克大学医学中心的研究者回顾了近十年来关于LLD药物治疗的新研究证据，并聚焦于LLD的单药/增效治疗，旨在为临床医生提供指导。以下为部分核心内容：
单药治疗
▲ 西酞普兰
2001年的美国专家共识指南建议，将SSRIs作为老年抑郁的一线治疗，此类药物的副作用及药物相互作用相对较少。当时已经上市的SSRIs中，西酞普兰及舍曲林的得分最高。从那以后，美国再无新的LLD指南问世。
尽管西酞普兰的疗效评分最高，但并无证据显示该药的疗效显著优于其他抗抑郁药。2010年的一项纳入7项研究的系统综述及meta分析显示，西酞普兰在疗效、全因停药率及副作用停药率方面与其他抗抑郁药无显著差异。
此外，高剂量西酞普兰在老年人群中的安全性也亮起了红灯。2012年，FDA修订了西酞普兰的剂量推荐，提示60岁及以上患者每日用量不应超过20mg。上市后证据显示，高剂量西酞普兰可导致尖端扭转型室性心动过速（TdP）、室性心动过速及猝死。因此，先天性长QT综合征患者不建议使用西酞普兰，QT间期持续＞500ms者禁用任何剂量的西酞普兰。
出于上述考虑，西酞普兰作为LLD一线治疗的优先地位正在重新接受评估。2015年，一项纳入了15项随机对照研究的系统综述及网络meta分析显示，多种SSRIs及SNRIs治疗LLD的疗效不亚于西酞普兰甚至更优，且耐受性更佳。就部分反应（定义为抑郁得分自基线下降≥50%）率而言，只有三种抗抑郁药在统计学上显著优于安慰剂（风险比[RR] 1.20），分别为舍曲林（RR 1.28），帕罗西汀（RR 1.48）和度洛西汀（RR 1.62），而西酞普兰（RR 1.07）及氟西汀（RR 1.08）最低。
▲ 帕罗西汀
帕罗西汀存在一定的安全性顾虑，原因在于其抗胆碱能效应相对较强，理论上尤其可能在老年人中引发不良转归，尤其是死亡率的升高及认知衰退。
然而，近期一项纳入了4620名疗养院患者的队列研究专门比较了帕罗西汀与其他抗抑郁药的疗效及耐受性，结果显示，帕罗西汀组在研究期内的死亡率为2.9%，其他所有SSRIs组为3.1%。同一组作者针对类似人群、使用类似方法开展的另外两项研究同样显示，帕罗西汀组在痴呆风险或认知功能指标上与其他SSRIs并无显著差异。
▲ 艾司西酞普兰
过去十年内，两项有关艾司西酞普兰治疗LLD的随机对照研究获得发表，其结果并不一致。第一项研究纳入了267名60岁及以上老年人，使用艾司西酞普兰10-20mg或安慰剂治疗12周。结果显示，两组在Montgomery-Åsberg抑郁评定量表（MADRS）减分方面并无显著差异（p = 0.29）。
另一项规模较小（n=55）的随机对照研究中，艾司西酞普兰10mg治疗8周后的有效率为74.1%，第4周（p < 0.05）及第8周（p < 0.01）时均显著优于安慰剂。
▲ 度洛西汀
针对老年人群，度洛西汀的证据同样不一致。例如，Raskin等开展了一项为期8周的随机双盲安慰剂对照研究，受试者中位年龄72岁。结果显示，相比于安慰剂，度洛西汀60mg可显著改善受试者的抑郁症状、认知功能及某些疼痛指标；上述改善在治疗第1周时即得以显现，并在随后的治疗中持续存在（p ≤ 0.001）。并且，对于抑郁症状更严重的患者（HAM-D≥ 24）的患者，度洛西汀相比于安慰剂的优势更明显。
另一项针对65岁及以上老年抑郁患者的随机对照研究中，度洛西汀60mg或120mg在主要转归指标即第12周时的疗效方面并不显著优于安慰剂。然而，这一结果的解读相当困难，因为尽管第12周时度洛西汀与安慰剂未拉开差距，但在4、8、16及20周时，前者的表现均优于后者，次要转归也显示出类似的趋势。此外，在所有观测点上，度洛西汀对疼痛症状均有显著的改善效应。
近年来，度洛西汀还在老年恶劣心境患者中得到了研究。一项为期12周的开放标签研究纳入了一组60岁及以上（平均年龄70.7岁）的老年患者，结果显示度洛西汀（平均剂量51mg）与HAM-D总分的显著下降相关（p < 0.03），剂量高于60mg时改善更显著。研究者还发现，度洛西汀治疗期间，受试者的一般躯体症状也有所改善。
▲ 安非他酮
评估安非他酮治疗LLD的随机对照研究很少。然而，由于心血管、胃肠道、性功能副作用较小，该药在临床中也较常用于老年抑郁患者的治疗。
2001年的一项小规模研究显示，安非他酮治疗LLD有效。一项更新的安慰剂对照研究中，针对65岁及以上的LLD患者，安非他酮150-300mg在第10周的治愈率并不显著优于安慰剂（p = 0.167），但MADRS总分改善更显著（p < 0.001），悲伤（p = 0.018）及懒散（p = 0.003）子量表也有显著优势。次要转归方面，安非他酮在动力、精力、生活满意度及满足感等也显著优于安慰剂。
▲ 伏硫西汀
伏硫西汀是一种新型多模式抗抑郁药，2013年获FDA批准上市（注：2017年底获CFDA批准于国内上市）。一项为期8周的随机双盲研究中，一组平均年龄70.6岁的受试者被随机分入伏硫西汀5mg组、度洛西汀60mg组及安慰剂组。结果显示，主要疗效终点方面，伏硫西汀显著优于安慰剂。此外，度洛西汀同样显著优于安慰剂。
▲ 阿戈美拉汀
阿戈美拉汀2009年于欧洲上市，但美国尚无该药。一项纳入20名60岁及以上轻中度LLD患者的小规模研究显示，阿戈美拉汀25-50mg在42天的治疗内实现了疗效与耐受性的平衡，快感缺乏等症状在治疗2周内较前改善。
另一项纳入了222名65岁及以上中重度LLD患者的多中心随机安慰剂对照研究中，阿戈美拉汀25-50mg组的治疗有效率显著高于安慰剂组（p = 0.004），但治愈率的优势未达到统计学意义（p = 0.179）。
▲ 三环类抗抑郁药
对于老年患者而言，三环类抗抑郁药主要用于更难治的患者，并非目前的一二线用药。此类药物可影响心脏传导功能，故慎用于心脏传导功能异常及心律失常患者。阿尔茨海默病患者同样应慎用，因为此类药物具有较强的抗胆碱能属性，可能升高意识混乱的风险。
2012年，一项纳入了51项研究的大型meta分析显示，三环类抗抑郁药对于住院及病情更严重的患者可能更有效。然而，针对其中27项随机对照研究的分析显示，三环类抗抑郁药与SSRIs在疗效上并无显著差异。
▲ 喹硫平
喹硫平虽为第二代抗精神病药，但该药也拥有针对老年抑郁患者的单药治疗证据，尤其是伴有睡眠紊乱者。一项为期9周的随机双盲安慰剂对照研究共纳入了338名66岁及以上抑郁症患者，这些受试者被随机分入灵活剂量的喹硫平缓释剂型组（50-300mg）及安慰剂组。结果显示，喹硫平组MADRS（p < 0.001）及匹兹堡睡眠质量指数（p < 0.001）的改善均显著优于安慰剂组。
增效治疗
超过一半的65岁及以上老年抑郁患者对一线药物治疗无反应，此时可考虑联用增效药物。近期的一项针对临床医生的调查中，76.3%的受访医生表示，希望能有研究者开展相关大型随机对照研究， 以指导难治性LLD的增效治疗及换药。此外，研究者还需要探索拥有某些特征的患者能从哪些具体的增效治疗中获益，以实现个体化的增效治疗。
▲ 阿立哌唑
过去十年间最重要的LLD增效治疗研究是2015年的IRL-GRey研究。该研究为一项多中心随机双盲安慰剂对照研究，评估了阿立哌唑增效治疗针对60岁及以上难治性抑郁患者的疗效及安全性。结果显示，阿立哌唑增效治疗可为患者带来疗效上的获益。
研究中，468名使用文拉法辛缓释剂的患者中，有38.7%未获得治愈。这些患者被随机分入阿立哌唑增效治疗组或安慰剂增效组，其中阿立哌唑以2mg起始，目标剂量10mg，最高15mg。结果显示，阿立哌唑组受试者的治愈率显著高于安慰剂组（p = 0.03）。阿立哌唑组最常见的副作用为静坐不能，发生率为26%，安慰剂组为12%。阿立哌唑组帕金森征的发生率为17%，安慰剂组为2%。
（延伸阅读：老年难治性抑郁：阿立哌唑增效治疗如何？）
▲ 神经兴奋剂
既往有研究显示，单用神经兴奋剂治疗老年抑郁相比于安慰剂并无优势。然而，近年来的研究显示，哌甲酯作为增效治疗手段可能具有一定潜力。
一项为期16周的随机双盲安慰剂对照研究中，研究者比较了西酞普兰（20-60mg）+哌甲酯（5-40mg）、西酞普兰+安慰剂及哌甲酯+安慰剂针对143名老年抑郁患者的疗效。结果显示，三组患者的抑郁严重度及认知表现均有显著改善，其中西酞普兰+哌甲酯组的改善幅度更大，起效也更快（p = 0.03）。抑郁的改善在总体上有利于认知的改善，但三组的认知改善并无显著差异。
▲ 美金刚
鉴于美金刚作为NMDA受体拮抗剂的效应与氯胺酮类似，且该药已成功用于治疗老年患者的阿尔茨海默病，近期的一项研究评估了在西酞普兰的基础上联用美金刚针对LLD的疗效。本项随机双盲安慰剂对照研究的受试者被分入西酞普兰20mg+美金刚20mg组或西酞普兰+安慰剂组，研究者比较了这些受试者在第4周及第8周时的抑郁严重度。结果显示，两组受试者在治疗有效率及生活质量方面无显著差异（p = 0.216）。
与之类似，另一项为期12周的研究显示，针对一组抑郁伴淡漠的老年患者，美金刚单药治疗未能显著改善抑郁及功能水平。
▲ B族维生素
B组维生素以其降低血同型半胱氨酸水平的效应，吸引了研究者对其辅助抗抑郁疗效的兴趣。近年来有研究探讨了B组维生素作为增效药物治疗LLD的疗效。一项为期52周的随机双盲安慰剂对照研究共纳入了153名年龄50岁及以上的老年抑郁患者，并比较了西酞普兰（20-40mg）+维生素B12（0.5mg）+叶酸（2mg）+维生素B6（25mg）与西酞普兰+安慰剂的疗效。结果显示，两组在12、26及52周时的治疗有效率无显著差异。
然而，对于12周治疗后获得治愈的患者而言，B族维生素增效组的复发风险更低。本项研究显示，B族维生素有希望成为中老年抑郁患者成本低廉的抑郁辅助治疗手段。
结语
基于最新的循证学证据更新，SSRI/SNRIs仍是LLD的一线治疗药物，而阿立哌唑则是安全有效的增效抗抑郁治疗手段。未来仍需进一步开展研究，探索影响LLD药物治疗效果的因素，并探讨维拉唑酮、左旋米那普仑、依匹哌唑及氯胺酮等新药针对老年患者的疗效。
文献索引：Beyer JL, Johnson KG. Advances in Pharmacotherapy of Late-Life Depression. Curr Psychiatry Rep. 2018 Apr 7;20(5):34. doi: 10.1007/s11920-018-0899-6. Review.
