入院后肺部CT示，右肺中叶类圆形肿块影，大小5 cm×5 cm，伴肺内多发结节影。超声引导下右肺穿刺活检病理提示小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)。免疫组化染色显示，CD56(＋)、Syn(＋)、TTF-1(＋)、CK7(－)、CK5(－)、P40(－)、CgA(－)、NapsinA(－)、Ki-67(60%＋)(图1)。骨扫描示，右侧肩胛骨及第12胸椎骨代谢异常；头颅磁共振未见脑转移；腹部超声(－)。
诊断：右肺中叶SCLC(T4N3M1b期，广泛期)。体力状况(physical status，PS)评分1分。
予以EP方案[依托泊苷(VP-16)＋洛铂]化疗2个周期，疗效评估为稳定(stable disease，SD)，继续予以2个周期的EP方案化疗。
3个月后复查肺CT，提示肺内转移灶显著增多，右肺中叶病灶缩小，疗效评估为疾病进展(progressive disease，PD)，改用IP方案(伊立替康＋洛铂)化疗2个周期。
化疗后患者症状未见好转，仍感胸闷气短，遂至合肥市滨湖医院复查肺CT，提示肺内转移性结节增多增大，右肺中叶病灶稍增大，再次评估PD，予2016年5月13日再次行超声引导下右肺中叶穿刺，经我院病理科会诊仍考虑SCLC。免疫组化染色，CD56(＋)、Syn(＋)、TTF-1(＋)、CK7散在(＋)、NapsinA散在(＋)(图2)。
肿瘤组织行表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)基因检测提示突变型(19外显子缺失，Glu746-Ala750 del)。诊断为SCLC(T4N3M1b期，广泛期，EGFR突变型)，PS评分为2～3分。2016年6月5日患者开始服用酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKI)厄洛替尼150 mg，1次/d。患者自觉症状有所好转，出院。
服药近1个月后，患者再次感觉胸闷加重，复查肺CT示，右肺中叶肿块增大，右侧包裹性胸腔积液，双肺间质性改变。考虑PD，并发厄洛替尼致间质性肺病(interstitial lung disease, ILD)，立即停用厄洛替尼，并加用甲强龙抗炎治疗，同时对症支持治疗。
右胸腔穿刺引流出血性胸液约2 000 ml，胸液脱落细胞学检查符合SCLC的诊断。免疫组化染色，CK8(－)、CK5/6(－)、CR(＋)、TTF-1散在(＋)、CgA(－)、Syn(＋)、CD56(＋)(图3)。经1个月激素抗炎治疗及抗感染、对症支持治疗，患者症状未见明显好转，肿瘤扩散(眼底肿瘤浸润)，一般状况恶化，死亡。
图1:患者入院后第1次右肺穿刺病理图，考虑为小细胞肺癌 A:肿瘤细胞异型性明显，弥漫排列，核仁不明显 HE染色×400; B: CD56在肿瘤细胞中呈阳性表达 免疫组化染色×400; C: Syn在肿瘤细胞中呈阳性表达 免疫组化染色×400; D: TTF-1在肿瘤细胞中呈阳性表达 免疫组化染色×400
图2
患者靶向治疗前第2次右肺穿刺病理图，考虑为小细胞肺癌 A:肿瘤细胞近乎裸核，挤压变形 HE染色×100; B: CD56在肿瘤细胞中呈阳性表达 免疫组化染色×400; C: Syn在肿瘤细胞中呈阳性表达 免疫组化染色×400; D: TTF-1在肿瘤细胞中呈阳性表达 免疫组化染色×400
图3
患者经靶向治疗后肿瘤进展，胸液脱落细胞学检查结果，考虑小细胞肺癌A:在大量炎性细胞中，可见异性上皮样细胞，核仁不明显 HE染色 ×400; B: CD56在肿瘤细胞中呈阳性表达 免疫组化染色 ×400; C: Syn在肿瘤细胞中呈阳性表达 免疫组化染色 ×400; D: TTF-1在肿瘤细胞中呈散在阳性表达 免疫组化染色 ×400
讨论
SCLC的特征是增殖快、倍增时间短，早期容易出现广泛转移，总体预后较差。晚期SCLC的治疗方法一直是以化疗为主的综合治疗[1]。
不同于非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)，SCLC中EGFR和ALK基因突变相对少见。Tatematsu等[2]检测了122例SCLC患者的EGFR基因状况，结果显示，EGFR突变者5例，突变率为4%，病理类型包含单纯SCLC和复合型SCLC(SCLC复合腺癌成分)，部分对吉非替尼治疗有反应性。
Shiao等[3]对76例SCLC患者进行研究，结果显示，2例患者存在EGFR突变，突变率为2.6%，突变类型均为19外显子缺失，其中1例使用吉非替尼治疗，治疗无反应。Siegele等[4]的荟萃分析结果显示，59例SCLC患者存在EGFR突变，临床类型包含转化型SCLC(腺癌经EGFR-TKI诱导转化)和原发性SCLC，病理类型包含单纯性SCLC和复合型SCLC，男女比例为1∶3，非吸烟者占多数，突变类型和腺癌相似，以19外显子缺失和L858R点突变为主，其中原发性单纯性SCLC共17例(28.8%)。
由此可见，原发性单纯性SCLC伴EGFR突变虽为罕见，但确实存在。2013年，美国病理学会、国际肺癌研究协会、美国分子病理学会联合推出的肺癌患者EGFR和ALK酪氨酸激酶抑制剂分子检测指南中指出，对于活组织检查或细胞学检查诊断为鳞癌或SCLC的患者，因不能完全排除复合腺癌成分，如具有以下特征之一：年轻、无吸烟史、既往腺癌病史，推荐EGFR和ALK基因检测。
本例患者的病理标本为活检小标本，且患者无吸烟史，符合指南推荐，故我们检测其EGFR基因状况，检测结果为EGFR突变型(Glu746-Ala750 del)。但该患者第二次肺活检及随后的胸水细胞病理检查均提示SCLC，和第一次完全相符，并未发现复合型SCLC的证据，因此，我们考虑本例患者为罕见的EGFR药敏突变型原发性单纯型SCLC。
对于EGFR药敏突变的NSCLC患者，EGFR-TKI已成为其一线治疗方案。而对于SCLC伴EGFR突变，其常规治疗方案仍是化疗，EGFR-TKI的疗效并不确切。EGFR-TKI对于EGFR突变型SCLC的疗效报道多见于个案报道，少部分病例对EGFR-TKI治疗有部分反应[5]，多数反应性较差[3,4]，治疗反应率明显低于肺腺癌。
SCLC细胞表面EGFR基因扩增和表达水平较低，细胞表面仅表达少量EGFR分子，故对EGFR-TKI疗效欠佳[6]。本例患者在4个周期EP方案和2个周期IP方案化疗后均出现进展，提示对化疗药物天然耐药，化疗失败后给予厄洛替尼治疗，治疗过程中患者症状一度好转，但1个月后复查肺部CT，提示右肺中叶病灶增大，同时出现血性胸腔积液，治疗失败。
对于此类对化疗药物和EGFR-TKI均不敏感的SCLC，目前尚无有效的治疗方法。随着SCLC新型驱动基因的研究，TP53和RB1基因已成为SCLC中关注度较高的驱动基因，相应的靶点研究或许能改善SCLC靶向治疗的窘境。
参考文献
[1]支修益，石远凯，于金明. 中国原发性肺癌诊疗规范(2015年版)[J]. 中华肿瘤杂志，2015, 37(1)：67-78. DOI：10.3760/cma.j.issn.0253-3766.2015.01.014.ZhiXY, ShiYK, YuJM. Standards for the diagnosis and treatment of primary lung cancer (2015 version) in China[J]. Chin J Oncol, 2015，37(1)：67-78. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-3766.2015.01.014.
[2]TatematsuA, ShimizuJ, MurakamiY, et al. Epidermal growth factor receptor mutations in small cell lung cancer[J]. Clin Cancer Res, 2008, 14(19)：6092-6096. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-08-0332.
[3]ShiaoTH, ChangYL, YuCJ, et al. Epidermal growth factor receptor mutations in small cell lung cancer: a brief report[J]. J Thorac Oncol, 2011, 6(1)：195-198. DOI: 10.1097/JTO.0b013e3181f94abb.
[4]SiegeleBJ, ShiloK, ChaoBH, et al. Epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations in small cell lung cancers: Two cases and a review of the literature[J]. Lung Cancer, 2016, 95：65-72. DOI：10.1016/j.lungcan.2016.02.012.
[5]ArakiJ, OkamotoI, SutoR, et al. Efficacy of the tyrosine kinase inhibitor gefitinib in a patient with metastatic small cell lung cancer[J]. Lung Cancer, 2005, 48(1)：141-144. DOI: 10.1016/j.lungcan.2004.10.012.
[6]LeX, DesaiNV, MajidA, et al. De novo pulmonary small cell carcinomas and large cell neuroendocrine carcinomas harboring EGFR mutations: Lack of response to EGFR inhibitors[J]. Lung Cancer, 2015, 88(1)：70-73. DOI: 10.1016/j.lungcan.2015.02.003.
