首先，我们来看下EGFR+患者使用免疫检查点抑制剂的临床数据。
一项Meta分析纳入OAK、CheckMate 057、KEYNOTE-010和POPLAR等多项临床试验，评估免疫检查点抑制剂作为EGFR+晚期NSCLC二线治疗与化疗相比的总生存（OS）[1]。结果显示，免疫检查点抑制剂能显著延长EGFR野生型患者的OS；但在EGFR+患者中，OS无明显差异（图1）。
回顾性研究中也发现，EGFR突变患者应用PD-1/PD-L1抑制剂的疗效比野生型患者差，ORR分别为3.6%和23.3% [2]。
其次，EGFR+患者未能从免疫检查点抑制剂中获益的潜在原因和机理是什么呢？
（1）患者存在EGFR突变，肿瘤突变负荷（TMB）低。
对于携带常见驱动基因突变，如EGFR、ALK、ROS1、BRAF、RET等肿瘤患者，患者肿瘤中因为已经存在了一个优势基因，所以其整体TMB较低，因此患者从免疫治疗中获益较低[3]。
（2）EGFR+ NSCLC，肿瘤PD-L1表达水平低。
全球多中心的EXPRESS研究分析了局晚/晚期NSCLC患者PD-L1表达的真实世界数据，发现EGFR+NSCLC患者的PD-L1表达低于野生型患者[4]。
Rangachari D等发表在2017年JTO杂志上的一项研究，使用22C3抗体检测PD-L1表达，71例患者中，PD-L1表达≥50%和驱动基因几乎不重叠，EGFR+合并PD-L1高表达的患者在这组回顾性数据中为0%[5]。
（3）EGFR+ NSCLC患者，免疫微环境为免疫沙漠型，或存在免疫抑制因素。
回顾性研究发现，EGFR+NSCLC患者PD-L1表达水平低，同时CD8+TILs浸润少[2,6]。
那么，什么情况下，EGFR+患者可以谨慎考虑用免疫治疗？
（1）EGFR+合并PD-L1高表达人群
前瞻性开放标签的II期单臂ATLANTIC研究，入组至少进行了二线治疗（包括含铂方案化疗或TKI治疗）的晚期NSCLC患者[7]，按照EGFR/ALK突变状态和PD-L1表达水平，将患者分成3个队列，对比分析durvalumab对不同EGFR/ALK突变状态和PD-L1表达水平NSCLC患者的疗效。结果显示EGFR-/ALK-NSCLC患者中的疗效优于EGFR+/ALK+ NSCLC 患者，而PD-L1≥25%的EGFR-/ALK-患者疗效优于PD-L1＜25%患者，ORR达12.2%。
（2）EGFR+T790M野生型患者可能适合免疫治疗
Haratani等将EGFR突变阳性NSCLC患者TKI治疗耐药进展后，按获得性耐药机制分为T790M突变+/-组并接受Nivolumab治疗，结果显示T790M+的患者中位PFS显著低于T790M阴性的患者，且T790M突变阴性的患者肿瘤中PD-L1的表达量更高，提示T790M阴性组较T790M突变阳性组更可能从nivolumab治疗中获益[8]。
（3）如果EGFR+患者想选择免疫治疗，可以考虑免疫检查点抑制剂+抗血管生成+化疗这样的联合方案
IMpower150试验中，EGFR+ NSCLC患者接受atezolizumab+卡铂+紫杉醇+贝伐单抗后PFS显著改善，在EGFR+/PD-L1低表达患者中仍有PFS的获益[9]，提示免疫联合治疗也许是EGFR突变阳性NSCLC患者的重要治疗手段。其深层次机理仍在探寻中，推测或许和EGFR和VEGFR通路的cross-talk有关。
由此可见，并不是所有的EGFR突变阳性NSCLC患者TKI耐药均不适于免疫治疗。通过对PD-L1表达和耐药机制的筛选，或许可以发现能从免疫治疗中获益的EGFR突变阳性 NSCLC患者。
结尾的几句废话：
对于EGFR驱动基因突变患者使用免疫检查点抑制剂的前景，仍在进一步探索中。写到这个话题，突然脑海中冒出小诗一首，来形容对EGFR+ NSCLC患者免疫检查点抑制剂治疗现状的感受：
漫漫征途盘旋上，
峰回路转雾苍茫。
点滴求索探真知，
乌云背后见曙光。
参考文献：
1.Lee, C.K., et al., Checkpoint Inhibitors in Metastatic EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer-A Meta-Analysis. J Thorac Oncol, 2017. 12(2): p. 403-407.
2.Gainor, J.F., et al., EGFR Mutations and ALK Rearrangements Are Associated with Low Response Rates to PD-1 Pathway Blockade in Non-Small Cell Lung Cancer: A Retrospective Analysis. Clin Cancer Res, 2016. 22(18): p. 4585-93.等
