当前，科学界发现的肺癌驱动基因已达数十种，其中EGFR基因的突变在亚洲人种的非小细胞肺癌中最为常见。随着EGFR靶向药物的面世，越来越多的患者已经通过靶向药物受益，获得了更好的肿瘤控制率。但靶向药物也有其缺陷。在患者服用一段时间后，狡猾的肿瘤细胞又会进一步进化，通过其他的基因突变通路继续繁殖，产生严重的耐药性。

近日，来自加州大学旧金山分校的研究团队发现了一种全新的EGFR靶向药耐药机制，并开发了一种“双管齐下”的联合疗法。小鼠试验表明，这种新型联合疗法能够为EGFR突变耐药癌症提供有效的治疗，为肿瘤精准医学的未来带来巨大的希望。研究人员表示，下一步将推动这种联合疗法进入临床试验。相关研究于11月26日发表在Nature Medicine期刊。

目前EGFR靶向药已经发展了三代，但其疗效很少能够持久。即便使用第三代EGFR靶向药精准治疗，最终结果也大多相同：肿瘤几乎总会不可避免地产生耐药性，并且复发后比以往更具侵袭性。文章通讯作者、加州大学旧金山分校Sourav Bandyopadhyay教授表示：“精准医学的前景在于，它允许医生使用针对患者独特癌症类型的药物进行治疗。但相较于所有的宣传，精准医学还往往无法发挥其潜力。这是一个不幸且仍待解决的临床现实。”实际上，肿瘤精准医疗的前景与实际效果之间之所以存在差距，主要在于肿瘤是一类高度异质性的疾病。即使在最初屈服于靶向治疗的冲击后，狡猾的肿瘤仍然能够重新连接其内部通路并以新的策略继续扩散。尽管研究人员已经证明，这些靶向药在肿瘤产生耐药性后仍能继续抑制EGFR活性，但这种自我重组意味着肿瘤不再需要依赖突变蛋白而继续存活。

为了确定耐药性的驱动因素，研究人员对多种具有EGFR突变的肿瘤细胞系进行了培养，并利用奥西替尼或Rociletinib两种第三代EGFR靶向药进行了治疗。奥西替尼目前已被FDA批准用于EGFR基因突变的非小细胞肺癌的治疗。研究发现，尽管这些癌细胞在给药后似乎已经相继死亡，但仅仅六周后，它们又出现了对这两种药物的耐药性。

在癌细胞对EGFR靶向药停止反应后，研究人员又对94种其他药物进行了测试，以观察是否存在药物可以逆转获得性耐药。研究人员惊喜地发现，当一种靶向极光激酶A（Aurora Kinase A）的药物与奥西莫替尼或Rociletinib联合使用时，竟可以一次性消灭癌细胞。当研究人员将肺癌患者体内的耐药肿瘤移植到活体小鼠体内并进行这种治疗后，也观察到了类似的结果。虽然单独使用EGFR靶向药后肿瘤仍将继续生长，但这种同时靶向两种蛋白的“双管齐下”方法能够使肿瘤缩小，并且在小鼠体内未观察到其他毒性反应。

研究人员表示：“极光激酶此前从未被报道与癌症耐药性相关。这是一种全新的耐药的途径。”研究人员还发现，极光激酶本身并不能促进肿瘤的生长。这就是为什么仅针对极光激酶的治疗方案未能阻止癌症进展。实际上，极光激酶是为恶性肿瘤提供了一种逃避死亡的途径。

对于这种新型疗法，研究人员介绍，奥西替尼或Rociletinib通过“关闭”突变的EGFR基因来发挥作用。这不仅减缓了肿瘤的生长，还会触发其自毁通路，导致肿瘤细胞死亡。极光激酶则相当于癌症的“避难所”，其作用与EGFR无关，但能够阻断细胞的自毁通路，从而确保癌细胞的持续生存。通过将靶向极光激酶的药物和EGFR靶向药相结合，研究人员相当于关闭了癌细胞的“逃生通道”，从而得以有效地对抗癌症。

除了针对耐药肿瘤的新疗法，研究人员还发现了一种生物标志物，用于预测不同肺癌患者是否能够从中获益。研究人员在多名患者的晚期耐药肺癌活检中发现一种名为TPX2的蛋白水平升高。他们认为，TPX2可以激活极光激酶，这一标志物或将有助于临床识别该联合疗法的获益人群。

据悉，研究团队的下一步工作是推动这种联合疗法及TPX2生物标志物检测获批进入临床试验。“随着越来越多的患者使用第三代EGFR靶向药取得进展，我们的工作揭示了一种可能存在于大多数患者中的全新耐药机制，并且可以使用现有的极光激酶抑制剂进行治疗。我们希望这项工作能重新激发制药公司对细胞周期抑制剂如极光激酶抑制剂的兴趣。我们相信，与此前研究不同，这类分子与其他靶向治疗相结合时具有不可思议的威力。我们希望该研究结果能够推动全新临床试验的启动，从而使EGFR突变患者能够从这种联合治疗中获益。”Sourav Bandyopadhyay教授最后表示。

参考资料：

1. Aurora kinase A drives the evolution of resistance to third-generation EGFR inhibitors in lung cancer

2. Cancer researchers ID 'Achilles heel' of drug-resistant tumors