中重度疼痛的治疗，尤其对于晚期癌症患者的镇痛治疗中，阿片类药物非常有效，具有不可取代的地位。临床实践中已发现不同患者使用阿片类药物的治疗效果及不良反应发生存在差异，为中重疼痛患者选择合适的阿片类药物剂量存在较大困难。药物基因组学研究发现：基因因素在痛觉敏感性及阿片类药物镇痛治疗的个体差异中发挥了重要的作用。

阿片类药物有多种，临床常用的有吗啡、羟考酮、芬太尼、哌替啶、可待因等。阿片类药物使用个体差异与药物代谢酶（如CYP3A4、CYP2D6、UGT）、及作用受体（如OPRM1）等基因多态性相关性研究，已有许多文献报道。本文对近年来相关基因多态性与阿片类药物镇痛治疗的研究文献予以综述。

CYP450酶系在体内分布广泛，存在多种亚族，其中CYP3A4与CYP2D6是重要的代谢酶。曲马多、可待因、羟考酮等常用阿片类药物是由CYP3A4与CYP2D6共同代谢的；芬太尼、吗啡由CYP3A4代谢。

CYP2D6的基因位于人体22号常染色体上。目前，已发现约有80余种CYP2D6的突变基因。根据CYP2D6酶活性不同分为超代谢型、快代谢型、中间代谢型、慢代谢型。在慢代谢人群中，使用需要CYP2D6酶活化的药物时，疗效会降低，如可待因和曲马多。东方人CYP2D6*10突变频率较高。

宋春雨等在评价中国患者CYP2D6*10基因多态性对患者术后曲马多自控静脉镇痛的影响的研究发现，与突变型组（m/m）比较，术后 2h 野生型组（w/w）、杂合型组（m/w）患者疼痛评估评分明显降低（P＜0.05） ；术后4h，野生型组（w/w）、杂合型组（m/w）患者自控次数明显减少（P＜0.05）。

Wu等观察中国胃癌患者术后不同CPY2D6*10基因型对术后镇痛使用芬太尼的影响，也得到相似的发现，使以上结果得到证实，即术后突变型（m/m）组的患者阿片类药物累积消耗量明显增加；同时观察到各组不良反应发生无明显差别（P＞0.05）。因此CPY2D6*10基因多态性可影响患者术后对阿片类药物镇痛的反应。

CYP3A4酶是细胞色素P450酶系最重要的亚族之一，舒芬太尼主要在体内经过CYP3A4酶代谢。李力等采用焦磷酸测序法检测CYP3A4*1G基因型，并记录患者术后24h内舒芬太尼累积消耗量和不良反应。研究发现在相同的镇痛效果情况下，CYP3A4 *1G/*1G基因型患者下腹部手术后消耗的舒芬太尼量与CYP3A4*1/*1基因型组和CYP3A4*1/*1G基因型组相比均减少（P＜0.01）。各组术后不良反应发生频率无显著差异（P＞0.05）。可见CYP3A4 *1G/*1G基因型导致酶活性明显低于CYP3A4 *1/*1和CYP3A4*1/*1G基因型，使得药物代谢减少，导致疗效增强，药物剂量减少，产生个体差异。

由此可见，CYP3A4基因检测在术后镇痛阿片类药物精确的个体化用药中具有应用价值。

尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（Uridine diphosphate glucuronic acid transferase，UGT）是体内进行Ⅱ相生物转化时最重要的酶之一，广泛分布于人体的肝、肾和肠等不同组织，代谢多种外源性毒性物质和内源性物质。UGT2B7属于UGT2家族，参与多种药物的葡萄糖醛酸化过程，如吗啡60%～80%的药物是经过UGT2B7酶代谢而排出体外。吗啡在UGT2B7酶的作用下，葡醛酸与3位和6位的羟基结合，生成几乎没有镇痛效应主要代谢产物M-3-G和镇痛活性强的次要代谢产物M-6-G。UGT2B7基因存在高度遗传多态性，对吗啡止痛作用会有影响。

有关UGT超家族的多态性主要为UGT2B7的基因C802T位点的多态性。研究显示中国汉族健康人UGT2B7基因多态性，在－327A＞G、－161T＞C、802C＞T、2283A＞G和2316A＞G的分布频率均为34.1%，且存在连锁；在－125T＞C和211G＞T的分布频率分别为5.26%，16.7%。Bastami等研究40例接受子宫切除术患者UGT2B7的基因C802T位点的多态性对吗啡镇痛的影响，结果显示吗啡镇痛剂量与UGT2B7 802C有明确和显著的关系，与TT型相比，UGT2B7 802 CC型患者所需吗啡止痛剂量显著降低（P=0.005）。

阿片类药物的镇痛疗效及不良反应发生主要是作用于δ、κ及μ3种阿片受体。其中μ受体是内源性和外源性阿片物质镇痛、耐受、依赖等效应的关键性靶点，由μ受体基因（OPRM1）编码。OPRM1位于人体染色体6q24～q25上，A118G是常见的基因多态性。OPRM1A118G的突变在外显子1的118bp处，A替换为G，结果μ阿片受体细胞外N-末端第40位氨基酸由天冬氨酸取代了天冬酰胺，使μ阿片受体失去一个糖基化位点，此点突变可显著影响阿片类药物的临床疗效。

建议对于癌痛患者在镇痛治疗之前进行OPRM1基因检测，为镇痛的个体化治疗提供理论依据，便于使用剂量评估，获得更好的疗效。

综上所述，阿片类药物基因多态性研究取得了很大进展。药物代谢酶基因（如CYP3A4，CYP2D6，UGT）、药物作用靶点或受体基因（如OPRM1）多态性的对阿片类药物镇痛治疗效果和不良反应的发生及程度均有一定影响，尤其药物受体基因OPRM1基因对态性影响较明显，因此开展阿片类药物相关用药基因检测，可减少用药盲目性，提高药物治疗精准性。
 

文章来源：李颖,李翔,罗欢,孙立,汪永忠.基因多态性对阿片类药物疼痛治疗影响的研究进展[J].中国医院药学杂志,2018(02):1-6