图1 以幻觉、妄想等精神病性症状为主要临床相患者的处理流程

哈佛南岸项目-精神药理学规范项目之精神分裂症治疗更新[2]建议，针对新发精神分裂症，首先考虑使用除氯氮平、奥氮平及喹硫平之外的第二代抗精神病药；若充分试用后反应不佳，考虑换用利培酮、奥氮平或第一代抗精神病药；若疗效仍不理想，则考虑换用三线药物——氯氮平单药治疗。

虽然学界针对精神分裂症药物治疗流程存在不同见解，但其中氯氮平针对难治性患者的疗效已得到了全球范围内的认可。当前指南建议，对于既往两种不同抗精神病药足量足疗程（至少6周）治疗效果不佳的患者，应考虑氯氮平治疗；因此从理论上讲，首发精神病患者经过12周治疗后即可使用氯氮平。然而事实上，从精神分裂症患者开始治疗到使用氯氮平，时间间隔甚至长达10-12年。

那么问题来了：

1. 对于首发精神病患者，第一种抗精神病药治疗失败后，换用另一种抗精神病药是否真的有效？

2. 对于已使用抗精神病药治疗10周的患者，更早地使用氯氮平能否改善患者的转归？

研究简介  

OPTiMiSE研究[3]于14个欧洲国家及以色列的27个研究中心开展，受试者来自综合医院及精神专科门诊，年龄18-40岁，满足DSM-IV 精神分裂症、精神分裂症样障碍或分裂情感性障碍诊断标准；排除标准包括发病距入组超过2年、过去一年使用任何抗精神病药＞2周或既往合计≥6周等。研究分三个阶段：

1. 开放标签治疗期：所有受试者接受口服氨磺必利治疗，剂量200-800mg/d，治疗4周。

2. 双盲治疗期：4周后，未满足症状治愈标准的受试者被随机分入两组，沿用氨磺必利（200-800mg/d）或换用奥氮平（5-20mg/d），治疗6周。此阶段针对患者及工作人员采用盲法设置。

3. 开放标签治疗期：10（4+6）周后，仍未获得治愈的受试者换用氯氮平（100-900mg/d），治疗12周。

研究中，症状学治愈的定义基于Andreasen标准，即PANSS量表8个具体症状条目（P1、P2、P3、N1、N4、N6、G5及G9）严重度不超过轻度（≤3分），意味着症状已不影响患者的日常功能；原标准中的时间要求（≥6个月）未被采用。主要转归为上述三个阶段结束时获得治愈的受试者人数，基于意向治疗分析进行评估。具体统计学方法详见研究原文。

本项研究于8月13日在线发表于《柳叶刀·精神病学》（影响因子 15.233）。

研究结果   

2011年5月26日至2016年5月15日之间，研究共入组了481名受试者。

疗效

进入意向治疗分析样本的446名受试者中，371人（83%）完成了第一阶段的氨磺必利开放标签治疗，250人（56%）获得治愈。

第一阶段治疗后未获得治愈的患者中，有93人进入到第二阶段的双盲治疗期，其中72人（77%）完成了这一阶段的治疗，换用奥氮平组39人，沿用氨磺必利组33人。结果显示，换用奥氮平组有17人（44%）获得治愈，沿用氨磺必利组有15人（45%）获得治愈，两组无显著差异（p=0.87）。使用症状减分（作为连续变量）评估时，两组同样无显著差异。

第二阶段治疗后仍未获得治愈的40名患者中，有28人（70%）开始了第三阶段的氯氮平治疗，18人（64%）完成了为期12周的治疗，其中5人（28%）获得治愈。

图2 三个阶段的治愈率情况

（René S Kahn, et al. 2018）

总体而言，446名受试者中，有287人（64%）在其中一个治疗阶段获得了临床治愈；完成全部三个阶段的受试者中，累积治愈率为76%。

不良事件

第二阶段治疗中，换用奥氮平和继续使用氨磺必利组发生严重不良事件的风险并无显著差异：换用奥氮平组中有一人因癫痫发作入院，沿用氨磺必利组有一人因精神病性症状恶化而两次入院。

整个研究过程中报告了两例严重的自杀未遂事件。

解读  

本项研究可能是首项探讨首发精神分裂症患者第一轮抗精神病药治疗失败后，换用另一种抗精神病药的临床治愈率（而非有效率）的研究。

针对第一个关键问题，研究显示，使用氨磺必利治疗未获得治愈后，换用奥氮平并未带来显著的疗效获益，无论采用二分法变量还是连续变量均是如此。

针对第二个关键问题，研究者指出，对于超过四分之三的早期精神分裂症患者，采用包含氨磺必利和氯氮平序贯治疗的简单方案即可在22周内实现症状学治愈。考虑到相比于沿用氨磺必利，换用奥氮平并未改善治愈率，氯氮平在治疗流程中的位次或许可以提前：第一种抗精神病药治疗失败后，氯氮平或许即应“披挂上阵”，而非等到至少两种抗精神病药治疗失败后再使用。本项研究结果仍需在其他研究中获得复制及延展。

参考资料：

1. 赵靖平, 施慎逊. 中国精神分裂症防治指南（第二版）. 中华医学电子音像出版社. 2015

2. Osser DN, Roudsari MJ, Manschreck T.The psychopharmacology algorithm project at the Harvard South Shore Program: anupdate on schizophrenia. Harv Rev Psychiatry. 2013 Jan-Feb;21(1):18-40.

3. René S Kahn, et al. Amisulpride andolanzapine followed by open-label treatment with clozapine in first-episodeschizophrenia and schizophreniform disorder (OPTiMiSE): a three-phase switchingstudy. The Lancet Psychiatry. August 13, 2018.DOI:https://doi.org/10.1016/S2215-0366(18)30252-9