对于罕见遗传病患者，其他诊断检测呈阴性时，外显子组和基因组检测就显得非常有用，但外显子组和基因组检测的费用仍然很高，并且产生了大量与患者疾病无关的基因组信息。 

该研究的通讯作者，NHGRI医学基因组学和代谢基因组学分部的负责人Les Biesecker说，“为了使基因组检测在医疗中更加高效、有用和划算，我们需要把一次检测用于多种用途，把检测的花费尽可能分摊开来。” 

其中一种用途是分析测序数据进行二次发现，例如寻找某些基因中的癌症风险变异，这可能使患者及其家属受益。很多提供临床外显子组检测的实验室已经开始这样做，通常遵循美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）的建议。

外显子组数据的另一种潜在用途是从其中获取PGx变异信息，未来可能会帮助医生开处方药物。GeneDx公司总经理Sherri Bale表示，临床实验室对此表现出极大的兴趣。Bale说，“我们确实在考虑这种信息的重要性，并且试图弄清该如何实现。”这就要求弄清楚如何从技术上实现这一目的，以及如何报告这些PGx变异信息对临床医生最有用。

Biesecker的团队研究了一个基因组或外显子组可以产生多少药物基因组学数据，以及与药物基因组学检测中常用的芯片数据相比，这些数据如何。 

研究人员选择了203个临床相关的PGx变异位点，包括50个来自药物基因组学知识库（PharmGKB）证据等级为1A和1B的PGx变异和154个来自临床药物基因组学实施协作组（CPIC）证据等级为 A的40对基因-药物组合中的变异。 

然后，他们在973个外显子组、5个基因组和5个芯片基因分型数据集中寻找这些变异，所有数据来自NIH的ClinSeq项目的参与者。为了获得芯片数据，他们使用Affymetrix公司的DMET Plus芯片，该芯片只靶向上述203个变异中的60个，但它是目前PGx基因分型中常用的。 

5名参与者同时具有三种类型的数据，研究者在他们的基因组数据中发现了1015个变异（203个变异的5倍）中的998个，在外显子组数据中发现了849个变异，在芯片分型数据中仅发现了295个。

总的来说，他们在973个外显子组中鉴定出36个药物基因组学star allele变异，CPIC的治疗建议等级为中度到强度，和CYP2D6基因中的57个CNVs。

值得注意的是，从外显子组数据中检测到重要PGx变异的能力比研究者预期的要好。Biesecker说，“我们最初分析外显子组数据时怀疑它会逊色于目前的临床标准，然而结果是出人所料的。”尽管在设计时没有靶向非编码区PGx变异，但从外显子组数据中也能检测到一些。 

外显子组数据比芯片数据分析效果更好的主要原因是，大部分研究人员希望检测的变异在芯片中并没有靶向到。Biesecker说，“所有芯片或panels的问题在于，它们的设计都是基于已有知识的，芯片设计好后可能又有研究发现新的药物基因组学变异对一些基因和药物非常重要，但是该芯片中却没有包含这种变异。”

这种比较结果说明，对于已有外显子组数据的患者，外显子组数据可以提供比常用芯片更有用的药物基因组学信息。但是从外显子组数据中获取PGx信息并不简单。

尽管从测序数据中进行PGx变异识别可以提高临床外显子组和基因组检测的效用，但是它的实现仍然存在技术上的困难，很多临床医生在开处方药时拒绝使用药物基因组学信息。 

Biesecker说，“临床医生更倾向于选择芯片，因为芯片是已完善的临床检测，方便订购和解读。而临床上还没有现成的方法把外显子数据转化为药物基因组学等位基因。” 

研究人员已经在开发从测序数据中获取药物基因组学信息的工具，其中PharmGKB、CPIC、药物基因组学研究网络（PGRN）、电子医疗记录和基因组学（eMERGE）网络和ClinGen合作开发了一款工具PharmCAT，可以将遗传变异转化成药物基因组学star alleles。 

Biesecker说，“如今数据的解读仍需花费大量的精力，或许等到计算工具发展到半自动化时，我们就可以对已测序的整个ClinSeq队列进行药物基因组学信息的分析。” 

技术上的障碍克服后，下一个挑战是说服临床医生在开处方时考虑药物基因组学信息。到目前为止，这都是不切实际、昂贵且费时的，因为它需要医生在开处方前先订购一项PGx检测。Biesecker说，“让医生在开处方时有这个意识需要社会和文化的改变。我们需要做的是，减少获取信息的技术壁垒，以及时间和成本障碍，尽可能地使这种方法更加人性化，提高人们尝试的意愿。”

参考文献：Assessing the capability of massively parallel sequencing for opportunistic pharmacogenetic screening. Genet Med. doi: 10.1038/gim.2016.105.