心血管系统疾病是人类第一大疾病，传统治疗方法是基于临床随机对照实验指导普遍群体治疗，这种方法往往不适用于所有患者，对部分患者甚至可能造成伤害。个体化治疗则完全不同，它是根据每个患者特有的遗传特征，临床表现及其生活习惯和环境，作出准确的诊断，并针对个体制定最有效的治疗方法，使患者在最大程度上获益，这也成为扭转未来庞大心血管病死亡数量的希望。
洪葵丨医声网
心血管疾病的遗传学发展
早在人类基因组计划完成之前，通过连锁分析和基因关联研究，许多孟德尔遗传性即单基因心血管病相关基因便开始被发现。这类心血管病在临床中只占一小部分，如家族性高胆固醇血症，早发心肌梗死，扩张性及肥厚性心肌病，长QT综合症（LQTS）和马方氏综合症等。尽管如此，此类疾病中单个致病基因变异往往对表型造成很大影响，相关遗传学致病机制研究及新型治疗方法探索不仅改变了人们对心血管病的认识，更为揭示广大常见心血管病的遗传本质开辟了道路。
更多心血管疾病仍以复杂形式存在，通常由多基因，环境，饮食等多因素引起。人类基因组序列草图完成之前，多基因心血管病研究并不顺利。而此之后，遗传检测技术飞速发展，尤其在高通量并行的下一代测序出现之后，测序时间极大缩短的同时成本也显著降低。
全基因组关联研究（GWAS），全外显子组测序以及基因组结构变异相关研究在心血管疾病中广泛开展起来。得益于GWAS，通过大规模病例对照人群检测筛查疾病相关基因变异，数百个心血管病相关基因座陆续被发现，并在此基础上采用基因型阵列，单体型图谱和统计学方法对心血管病相关变异进行组合分类。
心血管疾病中仍有一部分无法用遗传基质变异解释，表观遗传学的发现正弥补了这个空缺。表观遗传学机制是在不改变DNA序列的情况下影响遗传信息的表达，参与机体的发育与分化，且易随环境改变发生相应变化，主要包括DNA甲基化，翻译后组蛋白修饰，micro RNA和长链非编码RNA调控。
许多心血管病相关危险因素，如血浆高同型半胱氨酸，吸烟，压力和污染等均被发现可通过表观遗传学标记的修饰作用致病，但这些表观遗传学改变是否会遗传给下一代仍不明确。现阶段人们对表观遗传学的认识大多来源于基础研究，它们对基因组的潜在调控作用也许同遗传基质本身一样重要，参与基因的稳定垂直传播以及表型传承。
随着越来越多心血管致病基因，以及危险因素，亚临床指标和疾病终点等相关新型基因及基因修饰物质被发现，人们对心血管疾病生物学通路的了解也越来越深入。这些发现也正逐渐应用于心血管疾病的风险预测及防治，尽管基础研究与临床应用之间的转化仍处于不成熟阶段，但基因个体化治疗是未来心血管疾病防治的必然趋势。
心血管疾病基因治疗
最初作为单基因遗传病治疗策略的基因疗法，逐渐被发现可广泛应用于获得性多基因疾病，包括外周血管疾病，缺血性心脏病，心律失常和心力衰竭。基因治疗的临床试验已迎来第25个年头，进展虽然缓慢但却稳步走向临床成功。作为继肿瘤之后第二大基因治疗临床研究对象，心血管疾病基因疗法已呈现出巨大潜力。
LQTS是基因型与表现型关系研究的典范，也是最早成为基因特异性治疗研究的对象。LQTS的三大临床类型具有不同特性，一般情况下，LQT1应避免剧烈活动等交感神经刺激；LQT2好发于睡眠或突然的噪音干扰，对血清钾离子也较为敏感，应注意给患者提供适当生活环境，避免钾离子摄入；SCN5A基因功能获得性的LQT3则建议常规测试钠离子通道阻滞剂的使用，以辅助治疗。
然而药物，起搏器或埋藏式心脏复律除颤器植入和左侧心交感神经切除术等治疗方法仍然局限。诱导多功能干细胞（iPSC）是近来研究疾病发生机制的新型手段。继LQT2相关人c.G1681A突变通过皮肤组织通过iPSC被成功诱导为特异的心肌细胞后，研究采用等位基因特异的RNA干扰（RNAi）将突变基因敲除后，细胞功能重新恢复正常。目前，人心肌细胞等位基因特异性RNAi转导方案尚未见报道，它的呈递方法，安全性，剂量以及时效性在心血管疾病中的临床应用还有待更多实验验证。
腺相关病毒（AAV）高效转导，持续表达，非致病原性以及有丝分裂后组织如心脏，骨骼肌，大脑等中高度易感性的优势，使之成为临床试验中最常用的基因转运工具。在心血管AAV基因治疗领域中，唯一进入临床二期试验的CUPID心衰治疗研究已初见成效，他们通过AAV1将肌浆网钙离子ATP酶（SERCA2a）经冠脉内注入，提高心肌细胞肌浆网内钙离子回收能力。
在为期6个月的治疗后，心衰患者包括症状，功能状态，左室功能/重构和临床后果在内的多项参数指标得到显著改善。越来越多AAV相关心血管病基因治疗研究在心肌病，心律失常，动脉粥样硬化以及高血压动物模型中取得成效，如儿茶酚胺敏感性室性心动过速（CPVT）R33Q小鼠模型中，通过AAV9将野生型CASQ2基因经腹腔导入体内，可长期逆转CPVT表现。尽管如此，动物实验并不一定经得起考验，大规模安慰剂随机双盲对照临床试验才是决定基因治疗临床获益的关键。
总 结
针对不同个体特征，采用特定的防治手段，使心血管疾病的治疗有效性最大化，危害性最小化是最理想的治疗目标。随着人体本质即基因及其修饰物质被逐渐深入理解，心血管疾病的发生机制日益明确，依据个体基因型特性确立治疗方案正由理想迈向现实。但无论是个体化药物治疗还是基因治疗，在真正转化为临床应用之前，仍面临有效性，毒性，技术等一系列问题的挑战。心血管疾病个体化治疗道路虽然崎岖但前景无限光明。
