肾癌占全球新发肿瘤病例的2.2%，占死亡病例的1.8%。近年来，我国肾癌的发病率呈持续增长的趋势，早期肾癌可以手术切除，预后较好。约20%-30%的肾癌术后会出现复发和转移。转移性肾癌（mRCC）对常规放化疗不敏感，预后较差，死亡率高，对患者的生命构成了极大的威胁和影响。

随着精准医疗时代的到来，个体化治疗逐渐成为肿瘤治疗的趋势。以二代测序技术（NGS）为代表的基因检测技术的广泛应用为肿瘤的精准治疗提供了技术支持。在非小细胞肺癌、乳腺癌、前列腺癌等诸多癌症中，基因检测提供的分子病理已成为后续治疗决策的必要环节，可依照不同的分子病理分型来提供更为适合的治疗方案。

虽然国内外指南和共识中尚未将基因检测为基础的分子分型作为mRCC治疗参考依据，但是近年来国内外的研究中，基因突变在肾癌的临床诊断、疗效评估、预后预测中均有一定临床价值。

适合基因检测的患者选择

1.转移性肾透明细胞癌（mccRCC）二线或后线治疗

约70%的肾细胞癌为肾透明细胞癌，系统性药物治疗为mccRCC的标准治疗方案，目前的治疗药物主要包括酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）、mTOR抑制剂和免疫检查点抑制剂（ICI）。一旦治疗耐药，后续的二线甚至后线治疗方案在指南中并未明确说明。对于一线治疗进展后的 mccRCC患者，可考虑采用基因检测的方法来预测药物敏感性，并优化治疗药物选择。

2. 转移性非透明细胞肾癌（mnccRCC）

非透明细胞肾癌（nccRCC）的发病率较低，相对于ccRCC 临床试验较少，指南推荐的系统性治疗方案亦相对单一。nccRCC对TKI类药物与mTOR类药物的应答率低于ccRCC。对mnccRCC进行基因检测有助于用药选择，提供更有效的治疗方案。

3. 遗传性肾癌

遗传性肾癌约占肾癌的5%-8%。《CSCO肾癌诊疗指南2020》中提出：对于发病年龄≤45岁且肾脏病变为双侧、多灶性以及肾癌家族史的患者，推荐进行遗传学方面的基因检测。目前已探明一系列遗传性肾癌综合征的致病基因，如VHL、MET、SDHB、FH、FLCN、PTEN、BAP1等。基因检测可以明确该类患者的病理类型，指导相应治疗，并结合遗传咨询以评估直系亲属的患病风险。

4. 特殊临床特征或组织学病理不明的肾癌

双侧或多灶性肾癌占所有肾癌发病率的5%，约90%的多灶性肾癌会同时在双侧发生，通常伴随更高的复发概率与更差的预后。一般而言，该类肾癌与遗传易感性相关，但仍有部分患者发病年龄较晚或是缺乏显著的家族遗传史。因此，推荐进行基因检测以明确该类肾癌的基因突变类型。

在临床治疗中，尚有一部分肾癌无法通过常用的HE染色与免疫组化确定病理类型，此类肾癌的诊断有赖于基因层面的检测，如Xp11.2易位/TFE3基因融合肾细胞癌的组织学表型缺乏典型特征，需要进行荧光原位杂交（FISH）或TFE融合基因检测以明确诊断。

基因检测的内容

根据不同的检测对象和临床需求，可以选择不同的NGS测序技术，而针对以下已知的靶向治疗或免疫治疗相关基因检测（表1、2）因为基因有限，建议以panel的形式进行检测，以保证性价比。
 

表1 针对常见突变基因可能获益的靶向药物

表2 针对免疫治疗可能获益的相关基因或通路

 

遗传性肾癌相关基因

遗传性肾癌常伴其他系统表现，但亦有仅有肾癌表现的情况，仅通过病理往往难以和散发的肾癌区分。准确诊断与鉴别遗传性肾癌为肾癌综合治疗中必不可少的一环。通过NGS技术检测胚系突变以诊断遗传性肾癌有其必要性（表3、4）。

表3 针对遗传性肾癌突变基因可能获益的靶向药物



表4 针对不同遗传性肾癌的诊疗原则



 

其他肿瘤中有临床意义的突变基因

NCCN指南仅推荐肾集合管癌、肾髓质癌以及肉瘤样分化肾癌可以考虑接受化疗。目前这三种肾癌的治疗缺乏指南推荐，通过检测其他肿瘤中有循证医学证据支持的化疗敏感性与毒性预测基因对治疗方案的选择有一定参考意义。

基因检测在肾癌预后评估中的价值

近年来，一系列回顾性研究中发现了BAP1、PBRM1、SETD2、KDM5C、TP53以及TERT与肾癌预后的相关性。BAP1、PBRM1、TP53在使用一线TKI治疗的晚期肾癌患者中有独立预测价值。更新后的MSKCC基因模型增加了BAP1/TP53、PBRM1作为独立预测因素，并增为四风险分级，MSKCC基因模型对晚期肾癌患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）做出了更为精确的预测。

表5 MSKCC基因模型

 

局限型肾癌的复发预测亦为当前研究的热点，依据基因检测单核苷酸多态性（SNP）构建的 6SNP分子预测模型取得了可靠的预测效果（表6）。随着NGS检测在临床的广泛开展，这些基因模型拥有良好的临床应用前景。

表6 6SNP分子预测模型

 

专家组推荐

1.对于一线治疗后进展的晚期肾透明细胞癌、晚期肾非透明细胞癌、符合遗传性肾癌筛查标准以及特殊临床病理的肾癌患者，推荐进行基因检测以明确基因突变位点，明确诊断，并为治疗方案的选择提供参考；对于诊断明确的晚期肾透明细胞癌一线靶向治疗，基因检测非必需要求。

2. 在一线治疗后进展的晚ccRCC中，基因检测可评估患者对靶向药物的敏感性，进而辅助二线和后线治疗的药物决策。对于nccRCC，基因检测有助于选择适宜的一线治疗药物。

3. 推荐使用血液作为胚系突变样本、肿瘤组织（新鲜组织或蜡块组织）作为体系突变样本，流程需符合标准规范。

4.免疫治疗的疗效预测标志物为当前的研究热点之一。在肾癌中，TMB、MSI和PBRM1突变的预测价值仍待明确，DDR通路相关基因为当前临床研究中发现的预测标志物。相关基因突变可作为推荐免疫治疗的参考因素，但不能作为选择免疫治疗的决定性因素。对于符合超进展相关风险但需要进行免疫治疗的患者，推荐进行基因检测以规避风险。

5.首次基因检测组织样本不足或组织检测失败时，经NMPA或FDA批准的液体活检检测产品可作为辅助或补充。

6.未接受过靶向/免疫药物治疗的肾癌患者，NGS检测应首选经病理评估的组织样本。接受过靶向/免疫药物治疗的患者，应尽可能使用治疗后的样本。

7.在条件允许的情况下，如患者有意愿获取全面的基因变异信息，晚期新发或术后复发的肾癌患者，建议行NMPA或FDA批准的大Panel全面基因组NGS检测产品，在全面了解肿瘤基因组的基础上制订一线治疗方案。

8.重视泌尿外科医师与肿瘤科医师、病理科医生、分子生物学及生物信息学专家的合作，构建分子肿瘤专家委员会/MDT的新型多学科诊疗模式将是泌尿系肿瘤临床和研究的重要发展方向。

参考文献：贺大林,薛蔚,周芳坚,翟炜,陈添翼,董培,吴开杰,郭剑明,李晶,李磊,罗俊航,牛远杰,王杭,王伟,徐涛,徐万海,曾浩,郑军华.肾癌基因检测中国专家共识（2021版）[J].现代泌尿外科杂志,2022,27(03):192-200.