近日，现年47岁的新晋中国科学院院士、武汉大学生命科学学院宋保亮教授领衔的研究团队在 《Nature 》上发表了题为：“Inhibition of ASGR1 decreases lipid levels by promoting cholesterol excretion”的研究论文。揭示了通过抑制ASGR1蛋白功能，促进胆固醇排泄，从而降低血脂和肝脏脂肪水平的分子机制。这一研究可能为治疗心血管疾病提供一种具有全新机制的安全有效疗法。

https://www.nature.com/articles/s41586-022-05006-3#author-information

“富贵病”

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早在18世纪人们已从胆石中发现了胆固醇，1816年化学家本歇尔将这种具脂类性质的物质命名为胆固醇。胆固醇是动物组织细胞所不可缺少的重要物质，它不仅参与形成细胞膜，而且是合成胆汁酸，维生素D以及甾体激素的原料。胆固醇还是临床生化检查的一个重要指标，当肝脏发生严重病变时，胆固醇浓度会降低。胆固醇摄入多了，就会引起高胆固醇血症，进而形成冠状动脉粥样硬化性心脏病等所谓的“富贵病”。

高浓度胆固醇引发的心血管疾病越来越多，降脂是预防和治疗心血管疾病的必要手段。现有的降脂药物虽然都能不同程度地降低血脂，但是也存在一定的副作用和局限性，改变胆固醇分布，有增加肝脏负担的风险 ; 抑制胆固醇吸收，降脂幅度有限。由于人体细胞很难高效降解胆固醇分子，如能将胆固醇外排出人体将是理想的降脂策略。

抑制ASGR1

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ASGR1是肝脏细胞表面表达的特异性受体，主要功能为介导细胞通过内吞作用摄取血液中的去唾液酸糖蛋白，并且将其运送到溶酶体降解。它介导胆固醇水平降低的机制此前未得到澄清。在这项研究中，宋保亮团队使用小鼠模型，发现敲除ASGR1基因会在肝细胞中抑制mTORC1信号通路，同时激活AMPK信号通路，最终导致胆固醇通过胆汁排出，并且通过粪便排泄到体外，从而降低了血液和肝脏中胆固醇水平。

研究人员在论文中指出，AMPK是调整能量稳态的中枢之一，开发AMPK激动剂是治疗代谢相关疾病的重要研发方向。然而泛AMPK激动剂会导致心脏肥大，限制了它们的临床应用。靶向ASGR1提供了一种在肝脏局部激活AMPK的手段，避免了泛AMPK激动剂的不良副作用。抑制ASGR1提供了一种安全有效治疗心血管疾病的新策略。

重要基础

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宋保亮长期致力于胆固醇代谢研究，取得了一系列重要原创发现：阐明小肠胆固醇吸收的分子途径、揭示一条胆固醇合成调控通路、发现细胞内胆固醇运输的新途径与方式，为我国脂代谢研究做出了重要贡献。

这项研究表明，靶向ASGR1上调LXRα，ABCA1和ABCG5 / G8，抑制SREBP1和脂肪生成，从而促进胆固醇排泄并降低脂质水平。很多疾病如心血管疾病、脂肪肝和神经退行性疾病等的发生，都与胆固醇的堆积密切相关。该研究为研发促使胆固醇外排的降脂药物奠定了重要基础，具有潜在的巨大经济和社会效益。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41586-022-05006-3#author-information